全球首例猪心移植患者 2 个月后死亡

发布时间：2022-03-11 15:15:44来源：丁香园

本文作者：庄时利和

在接受猪心移植2个月后，DavidBennett先生离开了这个世界。他在几天前出现病情恶化，在明确无法康复后，放弃了积极抢救，选择在家人的陪伴中度过人生最后几个小时。

他也是全球首名接受猪心脏移植手术的患者。

图源：马里兰大学医学中心Twitter

目前，美国马里兰大学医学中心发言人表示，这名患者的死因尚未明确，后续该院医务人员将在医学期刊上发布相关结果。

大多数情况下，心脏停止跳动，意味着一个人的生命可能走向终点。

但是对科研人员以及那些苦苦等待一个心脏的患者们来说，这看似短暂的2个月时间，却是移植历史性时刻希望的开始。

心脏移植，难在哪里？

器官移植的传说自古有之，在古代中国和埃及的故事当中，不乏各种骨骼、牙齿、四肢甚至是心脏等组织或器官的移植。

但真正的现代器官移植，始于1954年。当时美国波士顿的外科医生ThomasMurray花了五个半小时，完成了人类历史上第一台同卵双胞胎之间的活体肾脏移植，患者在移植后肾脏工作正常，并存活了8年之久。ThomasMurray也因此获得1990年的诺贝尔生理学或医学奖。

ThomasMurray获得1990年诺贝尔生理学或医学奖（图源：诺贝尔奖官网）

而首例成功的心脏移植，则始于1967年，南非的心脏外科医生ChristiaanBarnard从一名刚刚车祸去世的年轻女性身上获得心脏，移植到了一名54岁的心脏病患者体内。然而由于严重的排斥反应，这名患者在18天后去世。

而在之后的半个多世纪里，随着外科、麻醉、重症医学和护理技术不断的进步、各种免疫抑制剂的问世，以及器官捐献及移植规范的完善，各种器官移植手术无论是数量还是质量都在不断上升。

举个例子，中国第一台心脏移植手术1978年在瑞金医院完成，2010年全国完成心脏移植149例，而在2018年，这个数字已经上升至490例，术后一年的存活率也达到了90%，高于国际平均水平，目前已有患者在移植之后存活超过20年的报道了。

经过多年的发展，在国内外许多心脏中心，心脏移植手术技术已经成熟，以现在主流的原位心脏移植术为例，主要步骤包括建立体外循环，切除患者病变的心脏，将供者的心脏与患者的左心房、上下腔静脉、主动脉、肺动脉等部位缝合连接。

心脏移植中血管连接示意图

（图源：Mayo基金会）

在心脏移植手术中，不仅是手术技术本身，术前术后同样面临诸多难点。

我们先说说术后，术后的各种并发症是手术失败乃至患者死亡的重要原因，早期并发症常在术后几天内发生，包括原发性移植物功能障碍（PGD）、超急性排斥反应和感染等，而延迟并发症会在移植几个月甚至几年后发生，包括心脏移植物血管病和免疫抑制药物的相关副作用等。

不过，相比于术后的各种困难，心脏移植最大的困难来自于术前——供体不足。

更准确的说，是严重不足。

对于终末期心脏病患者来说，心脏移植是最有效的治疗方式之一。中国每年需要接受心脏移植的大约有几万人，但在全国今年目前仅完成四百余台手术。

2019年中国各省（含直辖市，不包含港澳台地区）逝世后器官捐献量及百万人口器官捐献率（PMP）王海波,史赢,周稚烨,等.2019年中国器官捐献与移植等待现状分析[J].中华器官移植杂志,2021,42(6):324-325.

在其他国家也是同样情况，美国每年完成心脏移植手术大约4000台，但是等待名单上有超过10万名患者，美国每名需要心脏移植的患者，平均等待时间是6个月，而有很多人在等到心脏之前就不幸去世了。

此外，心脏移植还面临与其他器官移植相同的困境：目前人类的医学技术还无法实现「制造」一颗有完整生理功能的心脏。

为什么是猪心？

面对移植器官严重短缺的现状，很多科学家开始将供体研究的方向转向了动物，尤其是猪。

在心脏移植方面，猪有许多独特的优势：这是一种已经被驯养了数千年的动物，我们对猪的习性和饲养方法非常了解；在大小和解剖形态方面，猪的心脏和人类的心脏非常相似。

但是无论是猪心还是其他动物的心脏，想实现成功的移植，最大的阻碍还是来自于免疫排斥。

我们的免疫系统异常复杂，它能有效识别各种外来的病原体（包括细菌、病毒和真菌等）并进行主动攻击，尽可能避免我们被感染或者出现重症。

但是，当面对移植来的器官时，我们的免疫系统同样会将它识别为异物并进行攻击。在上世纪中叶器官移植刚开始进行的时候，排斥反应成了最让医生恐惧的事情，很多患者在移植之后死于各种排斥反应。而得益于后来各种新型的免疫抑制剂的发明，排斥反应的问题开始得以很大程度的缓解。

而相比于同种器官移植，将异种动物（比如猪或者狒狒）的器官移植给人类，难度要更大一些，主要原因在于猪和人的血管内皮细胞表达不同的抗原表位，其中猪心携带的α-Gal表位（α-半乳糖）会与人类抗Gal抗体相互作用，介导免疫排斥反应。

为了解决这个问题，早在这次猪心移植的两年前，FDA就批准了一种转基因猪的培育，这种猪通过转基因技术去除了猪细胞表面的α-gal糖，可以降低大约85%的排斥反应。

但最终的情况其实更加复杂，用于移植的猪心通过CRISPR-Cas9技术修改10个基因，敲掉3个关键的糖类（可能引起排斥反应），添加2种人类基因防止血液凝结，有4种被修改用于减轻炎症，还有1种跟生长有关的基因也被关闭，防止猪心长得过大（对人来说）。

因此我们可以发现，当57岁的DavidBennett由于心脏衰竭，在马里兰大学医院成为第一名接受猪心移植的患者时，准备工作其实早就已经展开了。

由于病情严重（他当时已经用了ECMO五十多天了），同时又有漫长的等待期，因此FDA特地为他开了绿灯，以「同情使用（compassionateuse）」的名义紧急批准了这一例历史性的手术。

DavidBennett顺利接受手术

（图源：YouTube截图）

历史性尝试中的创新时刻

虽然从今天的角度来看，DavidBennett在移植2个月之后仍然去世了，这项猪心移植仍然是一项非常巨大的进步。

我们可以对比一下1984年，人类第一项异种心脏移植手术。当时医生将狒狒的心脏移植给一名有严重先天性心脏病的女婴，但这名女婴在移植后21天就因为严重的排斥反应去世了。

而DavidBennett在移植后的几周内一切良好，他在手术后5天已脱离ECMO，并于次日开始下地走路，没有发现严重的排斥反应，甚至他还和他的医生一起观看了超级碗的直播。

猪心移植为他延续了2个月的生命，让他和自己的家人朋友多呆了2个月的时间。目前他去世的具体原因尚未透露，但是他的家人对马里兰大学医院的这次移植仍然是心怀感激的，就像他儿子在医院发表的声明中说的，

「Wearegratefulforeveryinnovativemoment,everycrazydream,everysleeplessnightthatwentintothishistoriceffort.Wehopethisstorycanbethebeginningofhopeandnottheend.」（我们感谢这次历史性尝试中的每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想以及每一个不眠之夜。我们希望这个故事并非终点，而是希望的开始。）

术后恢复中的Bennett和他的医生

（图源：dicardiology.com）

而站在旁观者的角度，我们发现这次手术远非将猪的心脏移到人的胸腔里那么简单，这背后是移植手术的进步、免疫抑制药物的改善、对各种基因功能越来越多的理解以及新型基因编辑技术的发明等，是几十年来从基础医学到临床医学的全面进步，才完成了这次9小时的异种心脏移植。

假以时日，异种心脏移植以及其他异种器官的抑制，将会挽救无数患者的生命，让他们不再度日如年地等待一个器官。

医学进步总非一帆风顺，最后，我想用肝脏移植之父ThomasStarzl在1982年说过一句话为做结尾：「Thehistoryofmedicineisthatwhatwasinconceivableyesterday,andbarelyachievabletoday,oftenbecomesroutinetomorrow.」

医学的历史往往是昨日认为不可能做到的事，今日还很困难，但明日却已成为例行的工作。

致谢：本文经中山大学孙逸仙纪念医院心血管外科主治医师王萌专业审核

题图来源：Youtube视频截图

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