学术争鸣｜庄辉：HBV RNA作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策是否只有几步之遥？

发布时间：2022-03-16 20:02:31来源：临床肝胆病杂志

编者按

HBVRNA作为一种新的血清标志物，其对慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈的预测价值是当前备受关注的研究热点。

《临床肝胆病杂志》于2022年第2期邀请庄辉教授撰文，探讨HBsAg和HBVRNA可否作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策这一热点问题，同时热忱欢迎广大读者就此议题踊跃参与讨论，来稿将陆续刊发。

多项研究[1-2]证实,HBsAg消失与慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床预后改善有关。与病毒学抑制但无HBsAg消失的CHB患者比较,HBsAg消失的患者可进一步降低肝细胞癌(HCC)的风险[3-4]。因此,HBsAg消失可作为CHB功能性(临床)治愈的替代指标[5-8]。但有研究[9-11]报告,CHB患者的肝细胞内存在HBVDNA整合,HBV被清除后,整合的HBVDNA可表达HBsAg。因此,在CHB患者的肝组织和血清中,很可能持续存在由整合HBVDNA表达的HBsAg,HBsAg消失可能不是CHB康复或功能性(临床)治愈的替代指标。

近年来,有研究[12-13]报道,HBVRNA可作为肝内HBVcccDNA活性的替代指标。因此,HBVRNA有可能作为CHB患者核苷(酸)类似物(NUC)停药指标[14]。近期,AlimentaryPharmacology&Therapeutics杂志针对HBVRNA能否作为CHB停药指标发表编者述评[15],同时,有关作者就此问题作了答复[16]。本文现就HBsAg和HBVRNA能否作为CHB停药指标进行讨论。

1确证HBsAg消失可作为CHB患者的停药指标

目前,确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)可以停药已成共识。如2018年美国肝病学会CHB指导[5]建议：CHB患者被确证为HBsAg消失可考虑停药。2017年欧洲肝病学会HBV感染管理指南[6]建议：确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)后,应停止NUC治疗。2015年亚太肝病学会乙型肝炎管理指南[7]建议：HBeAg阳性和阴性患者理想的治疗终点是HBsAg消失。我国2019年版CHB指南[8]建议：HBeAg阴性CHB患者采用恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦治疗,HBsAg消失且HBVDNA检测不到后,建议停药随访。

韩国Kim等[17]对16家医院276例经NUC治疗至少6个月,确证HBsAg消失至少2次检测,间隔6个月,其中131例为停药组,145例为继续治疗组,随访26.9个月,两组HBsAg转阳率、HBVDNA再次检测到和HCC发病率无差异,提示CHB患者经NUC治疗获得确证HBsAg消失后,可以停药。

多项研究[6-11]表明,HBsAg消失后巩固治疗半年或1年,HBsAg持续阴性率高。Chi等[18]报告,54例确证HBsAg消失(检测2次,间隔6个月)的CHB患者,中位数随访时间为1.6年,HBsAg持续阴性率为96%(51/54)。Alawad等[19]对65例确证HBsAg消失(检测2次,间隔6个月)的CHB患者平均随访9.6年,HBsAg持续阴性率为95%(62/65)。Yip等[20]报告,1846例确证为自发HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次以上),平均随访时间为1.9年,HBsAg持续阴性率为96%(1771/1864)；334例经NUC治疗获得确证HBsAg消失的CHB患者,随访1.9年,HBsAg持续阴性率为96%(320/334)。Wu等[21]报告,238例经干扰素或干扰素与NUC联合治疗获得HBsAg消失(检测1次),中位数随访时间为3.3年,HBsAg持续阴性率为94%(224/238)。Kim等[3]随访110例经NUC治疗获得HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次),中位数随访时间为5.5年,HBsAg持续阴性率为93%(102/110)。上述研究表明,经重复检测确证HBsAg消失,HBsAg持续阴性率可高达95%以上,虽然确证HBsAg消失检测2次的最佳间隔时间尚不清楚,但间隔6个月可能是合适的[22]。

2HBVRNA检测不到能否作为CHB患者的停药指标？

2020年-2021年国际上发表了4项有关HBVRNA作为停药指标的研究[23-26]。

我国侯金林团队[23]报告,应用评价队列(n=127),停药时HBVDNA和HBVRNA均阴性患者,随访4年,临床复发率[HBVDNA＞2000IU/mL、ALT＞2倍正常值上限(ULN)]和病毒学复发率(HBVDNA＞2000IU/mL)均为8.0%(2/25)；但在验证队列(n=40),停药时HBVDNA和HBVRNA均阴性患者,随访4年,临床复发率和病毒学复发率分别为15.4%(2/13)和38.5%(5/13),提示HBVRNA尚不能作为CHB患者的停药指标。

泰国Kaewdech等[24]报告,停药时HBVRNA＞2log组和＜2log组、HBsAg＞2log组和＜2log组的病毒学复发率(HBVDNA＞2000IU/mL)和临床复发率(HBVDNA＞2000IU/mL,ALT＞2×ULN)相当。但由于该文无停药时HBVRNA阴性和HBsAg阴性患者的病毒学复发率和临床复发率的资料,因此,难以确定HBVRNA能否作为CHB的停药指标。

我国香港Seto等[25]纳入114例恩替卡韦治疗的无肝硬化CHB患者,中位治疗时间为6.7年,停药后随访48周,停药时HBVRNA＞44.6U/mL组、≤44.6U/mL组和检测不到组的病毒学复发率(HBVDNA＞2000IU/mL)分别为93.2%、52.1%和36.6%,说明HBVRNA不能作为停药指标。

我国彭劼教授团队[26]随访135例CHB患者,对停药时HBVRNA＞20000cp/mL组、1000~19999cp/mL组和＜1000cp/mL组随访6年,3组累计生化学复发率(HBVDNA＞2000IU/mL,ALT＞2×ULN)分别为100%、60.8%和23.8%。由于该研究未分析停药时HBVRNA检测不到的CHB患者的病毒学复发率和生化学复发率,因此,也难以确定HBVRNA能否作为停药指标。

3HBVRNA检测的临床意义和需要研究的问题

Wehmeyer等[15]和Cornberg等[27]对HBVRNA标志物的临床意义和需要研究的问题作了较全面总结。

(1)检测血清HBVRNA的临床意义：①血清HBVRNA可反映HBVcccDNA和前基因组RNA(pgRNA)水平和转录活性；②NUC治疗时,由于阻断pgRNA逆转录为HBVDNA,因而HBVpgRNA升高；③HBVRNA水平可预测停药后病毒学反弹；④HBVRNA有可能用于监测cccDNA和/或pgRNA靶向药物的有效性。

(2)HBVRNA尚需研究的问题：①HBVRNA检测试剂必须标准化并进行验证,以确保只测量HBVRNA,而不是HBVRNA和HBVDNA的混合物。应说明检测到的HBVRNA类型(pgRNA、总HBVRNA、剪接RNA和截短RNA比例)。②应在更大样本、设计完善的队列中进行临床研究,以评估其在监测抗病毒治疗应答和停药后复发。③应与其他生物学标志物(如HBVDNA、HBsAg、HBcrAg和抗-HBc等)直接比较。④应考虑HBVRNA常规临床应用是否符合成本效益。

HBsAg和HBVRNA作为CHB患者停药指标的优缺点比较见表1。

表1HBsAg与HBVRNA作为CHB停药标志物的优缺点比较

特点

HBsAg

HBVRNA

各国指南

推荐

未推荐

检测方法标准化

标准化

未标准化

操作复杂性

相对简便

相对较复杂

临床验证

多项验证

未经大样本验证

成本效益

相对较高

相对较低

4小结

尽管HBVDNA整合可表达HBsAg,但根据现有临床研究表明,现阶段,HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)仍可作为CHB抗病毒治疗的停药标准。

(1)CHB经抗病毒治疗或自身免疫清除HBsAg后,随访9.6年,95%以上患者仍维持HBsAg阴性,提示整合的HBVDNA无影响。

(2)经长期治疗获得HBVDNA持续阴性和低水平HBsAg(＜10IU/mL,可能由整合DNA表达所致),但停药后,病毒学复发率和临床复发率较高[25],说明是由cccDNA所致。此外,也可能是整合的HBVDNA表达HBsAg水平较低,使用现行的定量HBsAg试剂不能检测到。同时,有研究[28]报告PreS/S整合断点仅占20.0%,且多为不同长度的HBV基因片段整合,可能不能被现行HBsAg试剂检测到。对此尚需进一步研究。

引证本文

庄辉.HBVRNA作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策是否只有几步之遥?[J].临床肝胆病杂志,2022,38(2):285-287.

本文编辑：邢翔宇

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