指南解读 | 解“泌”NAFLD，NAFLD患者需要更好的血脂管理！

发布时间：2022-03-26 20:10:37来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

NAFLD患病率和流行趋势

非酒精性脂肪肝（NAFLD）代表了一个疾病谱，从肝细胞脂肪变性到脂肪性肝炎，再到肝纤维化和不可逆转的肝硬化。随着肥胖症和糖尿病的急剧增加，NAFLD发病率迅速上升，全球患病率约为25%，亚洲的这一数字略高，约为29%，中国成人综合患病率约为6%-27%[1]。

NAFLD及其组织学亚型—非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已成为全球大多数地区最常见的慢性肝病形式。NAFLD的并发症和后遗症可能也在增加，包括心血管疾病（CVD）、与肥胖相关和与2型糖尿病（T2DM）相关的癌症以及晚期肝病（如肝硬化和原发性肝癌）[1-2]。

全球范围内的NAFLD患病率大幅增长，表明该病已成为新的全球性公共卫生问题，迫切需要更有效的预防策略。由于人口快速老龄化、不良的生活习惯（如久坐）和不健康的饮食习惯（如高脂饮食）流行，预计NAFLD的患病率仍将有一定程度的上升[2]。

最近一项研究预测，到2030年时，8个国家（中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国）的NAFLD患病率将增加18%至29%[2]。预计中国的NAFLD总患病人数将在2030年增长至3.1458亿例，是全球NAFLD患病率增长最多的地区[8]。

中国NAFLD患病率的统计图谱

NAFLD与ASCVD密切相关

尽管NAFLD的确切致动脉粥样硬化机制尚未完全确定，但许多研究已经为这两者之间复杂的相互作用的潜在机制提供了可能的解释。研究已证实，NAFLD所驱动的胰岛素抵抗、炎症反应和血脂异常等机制可促进动脉内皮细胞损伤、炎症细胞活化、泡沫细胞形成和平滑肌细胞增殖，最终导致动脉粥样硬化。

NAFLD血脂异常和动脉粥样硬化的发生机制

心血管疾病的发生和发展与多因素综合作用有关。胆固醇在血管壁中积聚，改变并干扰内皮功能，随后引起病变和斑块。

通过饮食诱导动脉粥样硬化易感兔的的高胆固醇血症，其表现出类似于早期NAFLD的肝损伤，伴有全身炎症标志物升高，这表明胆固醇超负荷在这两种疾病的发病机制和进展中发挥作用。

在心血管疾病的发展过程中，胰岛素在分泌和清除载脂蛋白中起着核心作用，而载脂蛋白在促进动脉粥样硬化中发挥关键作用。

在正常生理情况下，胰岛素抑制肝脏中的FoxO1，减少MTP和ApoCIII的表达，从而减少ApoB的分泌，同时抑制脂肪分解，减少进入肝脏的脂肪酸流量。尽管胰岛素也刺激脂肪生成并抑制排序蛋白，但胰岛素的净效应是抑制载脂蛋白的分泌。但随着T2DM的发展，脂蛋白动力学发生重要变化，胰岛素抑制载脂蛋白分泌的能力丧失，而载脂蛋白的分泌则增加。因此，与动脉粥样硬化风险密切相关的低密度脂蛋白颗粒的数量会升高。此外，低密度脂蛋白的质量差异（即形成小而密的低密度脂蛋白），可能更容易导致动脉粥样硬化。

因此，尽管心血管疾病的发展无疑有多因素参与，但定义和扭转糖尿病过程中发生的载脂蛋白代谢的变化，可能对降低死亡率最为有效[3]。

肝脏中的脂肪堆积和氧化应激，可诱导炎症标志物的分泌

NAFLD的发病机制基于一个“双重打击假说”：

涉及甘油三酯在肝细胞内的积累，导致简单的脂肪变性，这主要归因于与肥胖相关的胰岛素抵抗，并增加了肝脏的进一步损伤；

原发性脂肪中毒，由脂质过氧化、肝细胞内高活性氧的产生、线粒体功能紊乱和炎症的氧化应激引起。随后，通过激活肝星状细胞，可能会在这些生物过程中进展为脂肪性肝炎和纤维化。

上述过程促进了动脉粥样硬化的发病过程，有助于解释NAFLD与心血管疾病之间的关联。此外，炎症在动脉粥样硬化的进展中可以发挥重要作用。在NAFLD患者中，高胆固醇负担通过一个类似于在甘油三酯超载中观察到的双重打击过程发挥作用，导致肝脏和动脉损伤。NAFLD的主要特征炎症反过来可以诱发胰岛素抵抗[4]。

目前，大量的临床和流行病学数据支持NAFLD与心血管疾病风险增加之间的关联，这似乎与传统的风险因素和代谢综合征无关。慢性氧化应激被认为是NAFLD/NASH中肝脏损伤和动脉粥样硬化演变的一个主要致病因素。ROS产生的增加和抗氧化因子的减少产生了氧化应激。

在NAFLD患者中检测到全身炎症增加，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)等水平升高[5]。目前认为，这些进入血液循环的促炎细胞因子直接影响动脉粥样硬化的进展。

随着生活方式的快速转变，中国NAFLD负担的增加已成为一个主要的公共卫生问题。一项系统回顾和荟萃分析纳入了中国392项研究的2054554名患者，结果显示NAFLD患者的CVD风险显着升高（OR3.2，95%CI2.27–4.50；P<0.001）。多项研究表明，NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发生率呈正相关。中国人群可能有更高的NAFLD遗传风险[7]。

在对16项观察性前瞻性和回顾性研究进行的另一项荟萃分析中，纳入34043名患者，中位随访时间为6.9年，NAFLD患者发生致死性和非致死性心血管事件的风险高出64%。[7]心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因。在全球范围内，25%-40%的NAFLD患者患有CVD。据报道在中国NAFLD患者的CVD患病率高于55%[8]。

不同人群中积累的流行病学数据揭示了NAFLD患者心血管事件的高发生率和严重程度，表明NAFLD可能预测未来ASCVD的发生风险。

NAFLD患者的血脂管理要点

根据2018中国非酒精性脂肪性肝病防治指南[9]及美国肝脏病研究学会（AASLD）指南[10]，NAFLD患者在改变不良生活方式的基础上，建议应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱等代谢性疾病。

NAFLD治疗药物包括：

他汀类药物

根据目前的指南，建议对符合标准的NAFLD患者进行降脂治疗。除非患者有肝功能衰竭或肝硬化失代偿，他汀类药物可安全用于NAFLD和NASH患者，降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）水平，以预防心血管事件。

两项大型前瞻性随机临床试验（GREACE和IDEAL研究）证实了他汀治疗的临床获益。GREACE研究中观察到他汀类药物明显改善了转氨酶和心血管预后，IDEAL研究的事后分析表明，与中等强度的他汀类药物相比，高剂量他汀类药物对基线ALT升高的患者有益。

在临床实践中，他汀类药物引起的严重肝脏损伤相当罕见。

血脂康

血脂康是一种从红曲米中提取的天然药物，能够改善血脂谱，具有调节血脂的功效。

研究发现，血脂康不仅能保护NAFLD患者的肝功能，调节高脂血症患者的血脂，还能降低血清中的TNF-α和IL-6水平，并可能通过抑制TNF-α和IL-6的表达而发挥潜在的抗炎作用，具有肝脏和心脏的双重保护作用；CCSPS研究的肝功能异常亚组结果显示，血脂康降低了76.3%的主要冠脉事件风险，安全性与安慰剂相同。入组前肝酶轻度升高的患者使用血脂康治疗4.5年后，肝功能没有恶化，并逐渐趋于正常[11]。

PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂是一种新型的降脂药物，可以减缓或改善NAFLD患者的预后。PCSK9抑制剂可以通过降低LDL-C水平进而减少心血管事件。

在一项回顾性研究中，29名接受PCSK9抑制剂治疗的患者在平均治疗23.7±11.2个月后，肝脏脂肪浸润有所改善，血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平得到改善，其中8例肝脂肪变性患者出现彻底的影像学缓解。这项研究与类似研究的结果相结合，可作为未来进一步探索PCSK9抑制剂对NAFLD预后的前瞻性研究基础。

目前PCSK9抑制剂对NAFLD心血管并发症影响仍是推测性的，如果前瞻性研究证实了目前的发现，PCSK9抑制剂可能是NAFLD治疗领域的一个重大突破[13]。

ω⁃3多不饱和脂肪酸

美国心脏协会和美国食品和药物管理局认为，增加ω-3多不饱和脂肪酸可以降低心血管风险。一项纳入了9项研究（4项随机、安慰剂对照研究）的荟萃分析的结果显示，在1年的治疗中，ω-3多不饱和脂肪酸会导致肝脏脂肪含量的减少和RBC脂质成分的变化，对NASH组织学活动没有实质性的影响，与饮食减肥、胰岛素敏感性和身体条件的变化无关。

更长期的治疗或更高剂量的ω-3多不饱和脂肪酸，是否会显示出不同预后尚不确定。

目前ω-3多不饱和脂肪酸虽可能安全用于NAFLD患者高TG血症的治疗，但是对血清TG大于5.6mmol/L患者的降脂效果不肯定，此时常需处方贝特类药物降低血脂和预防急性胰腺炎，但需警惕后者的肝脏毒性[14]。

总结

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种代谢应激性肝损伤，与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关，目前已成为我国最常见的慢性肝病。该病与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）等病的高患病率密切相关，严重者会导致肝病残疾和死亡。

NAFLD和ASCVD关系密切，心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因。针对NAFLD患者的血脂异常，应积极进行干预，改变生活习惯，如戒酒、改变心血管病的危险因素、减轻体重等。NAFLD药物治疗需兼顾疗效和安全性，以期达到肝脏保护和心脏保护的双重获益。肝脏靶向药物疗法有限（如维生素E和一些胰岛素增敏剂），不适用于所有患者。

我国NAFLD患者数量庞大，疾病负担严重，应积极制定卫生政策来控制和预防该疾病。认识非酒精性脂肪肝的流行病学特征是确定问题和指导有效决策的第一步。为了实现对非酒精性脂肪肝的控制，应在全国范围推广提高对NAFLD的认识的公共卫生举措。在宏观层面上制定相关研究计划，支持对非酒精性脂肪肝的基础和临床研究，加深对该病的理解，并加速开发新的治疗策略。

参考文献：

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[4]Cholesterol-inducednon-alcoholicfattyliverdiseaseandatherosclerosisaggravatedbysystemicinflammation.PLoSOne.2014Jun5;9(6):e97841.doi:10.1371/journal.pone.0097841.

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[8]EpidemiologicalFeaturesofNAFLDFrom1999to2018inChina.Hepatology.2020May;71(5):1851-1864.doi:10.1002/hep.31150.

[9]非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）.实用肝脏病杂志.2018,21(02):177-186.

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[11]EffectofXuezhikangCapsuleonserumtumornecrosisfactor-alphaandinterleukin-6inpatientswithnonalcoholicfattyliverdiseaseandhyperlipidemia.ChinJIntegrMed.2010Apr;16(2):119-23.doi:10.1007/s11655-010-0119-7.

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