2型糖尿病患者CKD管理更受重视！非奈利酮地位几何？从ADA指南更新谈起

发布时间：2022-03-26 13:10:38来源：idiabetes

编者按

相较上版指南，2022版美国糖尿病协会（ADA）指南[1]更重视慢性肾脏病（CKD），将“CKD和风险管理”单独成章，详细阐述了2型糖尿病（T2D）合并CKD的管理策略。其中一个最大更新是首次引入新药非奈利酮，强烈推荐其用于延缓CKD进展及心血管事件风险。那么，ADA指南更新对我国CKD管理有何借鉴意义？非奈利酮获ADA指南推荐的主要依据及其临床获益是什么？其对于CKD评估指标蛋白尿和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的作用如何？心肾获益的机制是什么？如何看待其应用前景？这些都是内分泌科医生非常感兴趣的话题。对此，本刊近期邀请北京大学人民医院纪立农教授进行了专业解答。

T2D合并CKD疾病负担重，新疗法促进ADA指南做出重要更新

纪立农教授：随着糖尿病患病率增加，特别是患者生存期延长，糖尿病合并CKD患病率也明显增加。根据对中国住院患者的大型流行病学调查，糖尿病相关的CKD已超过肾小球肾炎成为中国CKD住院的一个主要原因。糖尿病肾病对健康影响极大，其最终结局是出现终末期肾病，患者需要通过透析或肾脏移植才能维持生命，这对患者家庭和社会均造成极大负担。因此，糖尿病肾病防治是一个非常重要的医学和公共卫生问题。

过去几十年，虽然有了很好的生物标志物如尿微量白蛋白、尿蛋白、血清肌酐用于发现和诊断糖尿病肾病或糖尿病合并CKD，但在治疗方面仍有很大局限性。近年来，糖尿病肾病治疗取得了显著进步，特别是在减少糖尿病肾病进展为终末期肾病或出现因糖尿病肾病导致死亡方面。这也是为何ADA指南[1]专门把“CKD和风险管理”独立成章的原因之一，旨在让临床医生更加注重对糖尿病合并CKD的诊断和治疗。

非奈利酮获ADA指南重磅推荐，基于坚实心肾获益研究证据

纪立农教授：2022ADA指南推荐，对于存在心血管事件或CKD进展风险增加，或不能使用SGLT2抑制剂的CKD患者，推荐使用非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，以降低CKD进展及心血管事件风险[1]。这一推荐基于近年来新出现的充分循证医学证据，包括FIDELIO-DKD研究[2]、FIGARO-DKD研究[3]以及FIDELITY研究[4]。

FIDELIO-DKD研究[2]是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选48个国家5734例T2D合并中重度CKD患者。结果发现，在标准治疗（降压、降脂、抗血小板和降糖治疗，且强调充分应用ACEI/ARB）基础上，与安慰剂相比，非奈利酮治疗可显著降低主要肾脏事件复合终点（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险达18%，且两组之间有显著统计学差异（图1）。另外，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低关键次要心血管事件复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%，同样有显著统计学差异（图2）。因此，在FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮不但改善T2D合并中重度CKD患者的肾脏结局，还可改善心血管相关结局。

图1.FIDELIO-DKD研究：

非奈利酮显著降低主要肾脏事件复合终点风险

图2.FIDELIO-DKD研究：

非奈利酮显著降低关键次要心血管事件复合终点风险

与FIDELIO-DKD研究以肾脏结局作为主要研究终点不同，FIGARO-DKD研究[3]以心血管结局作为主要研究终点，其在T2D合并轻中度CKD患者中观察到，与安慰相比，在标准治疗基础上，非奈利酮显著降低心血管事件复合终点风险13%，降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点风险23%。FIDELITY研究[4]对FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究进行了汇总分析。结果显示，对于T2D合并轻至重度CKD患者，在标准治疗基础上，非奈利酮显著降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点风险23%，降低心血管事件复合终点风险14%。

UACR对CKD进展及临床干预意义重大，非奈利酮可改善该指标

纪立农教授：UACR是一个简便且有用的指标，通过检测尿液中的白蛋白与肌酐水平，计算二者比值来更准确反映蛋白尿水平。流行病学调查显示，UACR升高不但与远期发生肾病如终末期肾病或肾病死亡的风险增加有关，其也是心血管病变和死亡的一个非常重要的预测指标。既往因无有效治疗措施，检测UACR的临床意义受到限制。随着新型MRA等被证实可显著改善UACR升高的T2D合并CKD患者的心肾结局，UACR的临床应用更有意义。

既往分析表明，UACR下降30%与肾脏硬终点如肌酐显著增高、终末期肾病或肾病死亡改善显著相关。因此，为使临床医生更好地应用UACR指导临床治疗，2022ADA指南推荐，对于UACR≥300mg/g的CKD患者，建议将UACR降低≥30%以减缓CKD进展。FIGARO-DKD研究[5]显示，非奈利酮治疗4个月即显著降低UACR达32%，且该疗效在随后整个治疗期间（48个月）一直持续（图3）。

图3.非奈利酮显著持续降低T2D合并CKD患者UACR

非奈利酮为T2D合并CKD患者带来心肾获益，基于其独特机制

纪立农教授：研究发现，T2DM患者存在盐皮质激素受体（MR）过度激活。而MR过度激活可导致肾脏（蛋白尿、肾小球硬化等）、心脏（心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等）、血管（纤维化、僵硬度增加等）等靶器官损害。因此，有假设认为，阻断MR过度激活，或可改善T2D合并CKD的肾脏和心脏结局。FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究结果则证实了这一假设的成立。非奈利酮作为新一代MRA，相较既往甾体类MRA，其对MR选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更佳，发生高钾血症风险更低[6]，可有效阻断MR过度活化带来的多种损害（图4）。

图4.非奈利酮有效阻断MR过度活化带来的多种损害

期待非奈利酮中国获批上市，为T2D合并CKD患者治疗添利器

纪立农教授：2022年2月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）批准非奈利酮用于成人患者治疗T2D相关的CKD。非奈利酮已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提出上市申请，目前正处于审评阶段。我们期待非奈利酮能够在中国获批用于临床，为中国T2D合并CKD患者增加一个改善心肾结局的新药物。当然，其在该患者群体中的应用还需积累更多研究证据和临床应用经验。鉴于非奈利酮已被FDA批准上市，且获最新ADA指南推荐，故对于存在心血管事件或CKD进展风险增加，或不能使用SGLT2抑制剂的CKD患者，应用该药可降低蛋白尿及改善心肾结局。当然，其与SGLT2抑制剂联用能否更好地改善T2D合并CKD患者的临床结局，还需进一步开展相关研究。

结语

在2022ADA指南中，非奈利酮获强烈推荐用于T2D合并CKD治疗，这基于其坚实临床研究证据即FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY研究。作为一类能够带来心肾获益的新型MRA，非奈利酮为T2D合并CKD治疗带来了一个新的有力武器，期待其能早日用于中国患者，更好地改善其预后。

参考文献

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1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2022;45(Suppl1):S1-S264.

2.BakrisGL,etal.NEnglJMed.2020;383(23):2219-2229.

3.PittB,etal.NEnglJMed.2021;385(24):2252-2263.

4.AgarwalR,etal.EurHeartJ.2022;43(6):474-484.

5.BakrisGL,etal.Presentedat2021ASNmeeting.

6.BarfackerL,etal.ChemMedChem.2012;7(8):1385-1403.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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