重组人生长激素在人类辅助生殖技术助孕中的应用进展

发布时间：2020-07-19 14:20:14来源：泰怡康成

【摘要】

为了改善体外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer，IVF-ET）治疗的结局，重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）在辅助生殖技术中被广泛应用，特别是对于卵巢储备功能减退（diminishedovarianreserve，DOR）、卵巢低反应（poor

ovarianresponse，POR）、多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）等卵巢功能异常患者，以及胚胎反复种植失败（repeatedimplantationfailed，RIF）、薄型子宫内膜、宫腔粘（intrauterineadhesion，IUA）等异常子宫内膜患者有较明显的改善作用，但目前对于rhGH的适用人群及使用方法尚无统一标准。本文就rhGH在以上人群中的具体应用及作用机制作一综述。

【研究】

一、GH在女性生殖系统中的生理作用

1.GH在卵巢中的生理作用：

人的卵母细胞中存在着生长激素受（GHR）的表达，故GH可以直接作用于卵巢，通过上调自身受体和增强线粒体活性来改善卵母细胞质量。GH也可以通过生长激素释激素/GH/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴间接刺激卵巢，从而促进卵巢相应受体增加，提高卵巢对促性腺激素（gonadotropin，Gn）的反应性，调节激素的生成，促进卵泡发育及卵子的成熟等。

2.GH在子宫内膜中的生理作用：

人体子宫内膜在整个月经周期的增殖期、中晚分泌期、妊娠期内膜腺体中以及蜕膜组织中均有GHR的表达，提示GH可通过与其受体结合，参与种植窗期子宫内膜容受性改变和蜕膜化的过程，从而影响胚胎的黏附和种植。此外GH可提高血清雌二醇、IGF-1、血管内皮生长因子（VEGF）水平，通过改善子宫内膜弓状动脉的血液灌注从而提高子宫内膜容受性、改善ART助孕的临床结局。

二、重组人生长激素（rhGH）改善患者卵巢功能/卵子质量的作用机制

研究显示对高龄患者进行GH共治疗可逆转失调的受体表达，增加颗粒细胞的GHR、FSHR、LHR等受体密度，显著增加卵母细胞中功能线粒体数量。GH还可通过旁分泌或自分泌等途径调节卵泡募集的持续发生。动物研究表明，GH可通过增加卵巢的IGF-1合成，而IGF-1可以协同FSH加强颗粒细胞的分化及雌二醇的合成，增加FSH诱导的细胞内外糖蛋白的合成，增加LHR的合成，并刺激芳香化酶活性，从而提高甾体激素的合成，同时也可增加颗粒细胞对人绒毛膜促性腺激素（hCG）的反应，促进卵子的核质同步成熟。此外，GH还参与调控血清与卵巢组织中血管因子如VEGF的表达，可以提高卵巢基质中动脉收缩期峰值流速，改善卵巢血液灌注和卵巢微环境，改善卵巢营养状况，从而促进卵泡发育，提高卵子质量。

三、rhGH改善患者子宫内膜容受性的作用机制

胚胎成熟和子宫内膜发育是两个独立的连续过程，成功植入的关键在于二者的同步性。通常囊胚首次附着并开始侵入子宫内膜的时间被定义为“植入窗”，子宫内膜对胚胎的接纳度被称为子宫内膜容受性。在临床上即使胚胎质量良好，但种植率仍不理想，因此提高子宫内膜容受性是ART中一个亟待解决的问题。GH可通过直接与其受体结合或通过Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK2-STST5）信号通路刺激IGF-1的表达，介导多种子宫内膜相关生长因子合成代谢，改善子宫内膜细胞的增殖与血管化，有助于胚胎的植入与着床。

四、rhGH在异常卵巢功能患者中的应用

1.rhGH在卵巢储备功能减退(DOR)患者中的应用：

IVF助孕治疗的高龄DOR患者的临床研究中显示，添加rhGH共治疗可使Gn使用时间和总量明显减少，优质胚胎数增加，临床妊娠率明显提高。其中rhGH添加时机主要分为促排卵治疗前一月经周期的黄体期开始使用和Gn启动的同时使用，使用剂量为4~5IU/d。

2.rhGH在卵巢低反应（POR）患者中的应用：

rhGH在POR患者IVF助孕治疗中开始添加的时机和剂量均无统一标准，一些新的临床研究中使用方法主要分为以下几种：①促排卵前一次月经周期的月经期开始皮下注射rhGH（2IU/d）直至取卵日；②在Gn启动同时皮下注射rhGH（4.5IU/d）直至hCG注射日；③在Gn启动后第6日开始皮下注射rhGH（7.5IU/d）直至hCG注射日；④促排卵前1个月经周期的黄体期开始皮下注射rhGH（10IU/d）至Gn启动日。其中前3种添加办法均获得有益结局，而最后一种临床结局并无明显改善，故推测rhGH在体内是通过协同增加Gn的作用提高卵巢反应性。在使用时机上，因考虑到卵泡的募集是开始于黄体后期故可于促排卵前的月经周期中进行小剂量rhGH预处理，或最晚于Gn启动时开始添加。在使用剂量上，小剂量rhGH（2IU/d）即可获得积极的改善效果。

3.rhGH在多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的应用：

GH除了可以改善卵巢血液灌注和卵巢微环境，减轻卵巢多囊样改变，提高卵子质量等作用外，GH还可以通过MEK/ERK途径下调脂肪特异性蛋白FSP27（脂肪分解的负调节因子）的表达，促进人脂肪细胞的脂解作用。有研究表明减重尤其是腹部脂肪减少有利于恢复PCOS患者自主排卵，从而提高自然妊娠率。刘珍等将rhGH应用于PCOS患者IVF超促排卵治疗中，实验组在Gn启动前1日开始使用rhGH（2IU/d×8d），对照组未使用rhGH，结果显示实验组的优质胚胎率、种植率以及最终的妊娠率均有明显改善。孟照琰等在前次治疗失败的PCOS患者中进行前后自身对照研究，在第2周期于Gn启动时开始使用rhGH（2IU/d）至hCG注射日，其余治疗同第1周期，结果显示第2周期的获卵数增加，妊娠率提高。虽然目前对于rhGH在PCOS患者的临床研究较少，样本量也较小，尚需更大样本量的高质量前瞻性队列研究加以证明，但就以上两组实验的结果推测对于结局不佳的PCOS患者于Gn启动时加用小剂量rhGH（2IU/d）可以改善其妊娠结局。

五、rhGH在异常子宫内膜患者中的应用素

1.rhGH在胚胎反复种植失败（RIF）患者中的应用：

有学者对RIF患者于经净后及内膜转用移植管向宫腔内注射rhCG（2IU），随后行冻融胚胎移植，与对照组相比子宫内膜厚度明显增加，着床率、生化妊娠率及临床妊娠率也明显提高。刘凤华等学者对116例RIF患者随机分组进行研究，试验组在第3个体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中于Gn启动时加用rhGH（4IU/d）至hCG注射日，其余治疗同前，结果显示研究组的hCG注射日血雌二醇水平、子宫内膜厚度及形态有明显改善，胚胎种植率与临床妊娠率均有明显提升。杨柳等的Meta分析也支持上述结果。以上结果均显示添加rhGH组的Gn使用总量、获卵数差异无统计学意义，可能是因为纳入研究的患者卵巢储备功能均正常。在RIF患者接受供卵与GH联合治疗（未指明GH的用法用量）的研究中，同样显示GH可以改善子宫内膜容受性（子宫内膜的厚度明显增加），提高胚胎着床率、妊娠率和活产率。故对于RIF患者可采用宫腔灌注rhCG，但该方法仅有少数研究报道。更为常见的是皮下注射，但具体剂量（4~6IU）、添加时机（刺激前1个月经期或黄体期）等用法不同。

2.rhGH在薄型子宫内膜患者中的应用：

国内学者对一行冷冻胚胎移植的薄型子宫内膜患者采用宫腔灌注rhCG（2IU）的方法成功使其妊娠。另有学者在对GH联合雌二醇治疗薄型子宫内膜的随机对照研究中显示，联合治疗组（使用17β雌二醇同时皮下注射rhGH4IU/d×10d）的子宫内膜厚度、子宫内膜容积均较治疗前显著增加，且较仅雌二醇治疗组增加，子宫螺旋动脉搏动指数、血流阻力指数、收缩期末与舒张期末最高血流速率比值水平均较治疗前显著下降，且明显低于对照组，联合治疗组最终的临床妊娠率也明显高于对照组。国外的一项针对因hCG注射日因内膜厚度≤7mm取消新鲜胚胎移植行冻融胚胎移植患者的RCT研究也显示，应用rhGH组（月经第3日开始皮下注射rhGH5IU/d）的患者子宫内膜厚度、着床率、临床妊娠率均显著提高，同时体外细胞实验结果提示GH通过作用于人子宫内膜细胞促进增殖与血管形成，上调VEGF、整合素β3、IGF-1等相关分子表达，从而改善薄型子宫内膜患者行冻融胚胎移植的妊娠结局。一项Meta分析总结得出添加rhGH可以显著改善子宫内膜发育欠佳（子宫内膜厚度<6mm）女性的子宫内膜形态和厚度，从而提高临床妊娠率。因此对于薄型子宫内膜患者可试用宫腔灌注rhCG，但目前仅有个案报道，更常用的是从月经第3日开始皮下注射rhGH4~5IU/d,可一定程度改善冻融胚胎移植的临床结局。

3.rhGH在宫腔粘连（IUA）患者中的应用：

IUA是由内膜损伤引起内膜纤维化，导致宫腔部分或全部闭塞。宫腔镜下粘连分离术是治疗IUA的首选方式，但术后再粘连的发生率高。洪秀仪等分析GH在IUA分离术后预防再粘连的作用，结果显示，在常规治疗基础上术后第1日开始皮下注射rhCG（4IU/d×5d），术后3个月的分析显示添加GH组的子宫内膜厚度增加更显著，月经恢复情况优于对照组，宫腔再粘连程度也较轻。杨小卓等在研究GH联合防粘连膜预防中重度IUA术后复粘的临床研究中采用类似用法，使用时间延长至10d，结果分析得出添加GH组的治疗有效率较未使用GH组大大提高，内膜厚度增加十分明显，月经情况也有改善。而李杏婵等学者于术后当日开始皮下注射rhGH（4IU/d×5d），结果显示GH组子宫内膜厚度、内膜腔容积也显著高于对照组。杨力等在对宫腔镜下IUA分离术后皮下注射rhCG（4IU/d×5d），与对照组相比月经改善率明显提高，宫腔再粘连发生率明显下降，成功妊娠率也明显上升。综上，对于IUA患者可术后第1日开始给予rhCG4IU/d×5d，可获得较理想的效果。

【总结】

综上，rhCG在以上异常卵巢功能和子宫内膜患者中均有不同程度获益，它对于改善高龄患者卵巢功能及卵子质量增加卵巢反应性、提高子宫内膜容受性、预防IUA分离术后复粘等方面有一定的临床价值，是ART辅助用药中一个重要角色，其适用人群也越来越广泛。但在临床实际应用中对于添加rhGH能否获益仍存有争议,且以上临床应用中rhGH的具体用法不同，最终的获益度也不一致。此外，与代谢相关的不良反应未进行相应分析，由于激素治疗价格较昂贵，经济评价也应该纳入进来。这需要更大样本量、更高质量的RCT或前瞻性队列研究加以支持，同时也有待于GH对于女性生殖系统作用机制的进一步深入研究。

作者：邬晓琳黄玲玲梁蕾李萍

作者单位：厦门大学附属妇女儿童医院(厦门市妇幼保健院)

来源：网络

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