探索 | 陈绍良：肺动脉去神经术治疗肺高血压：临床适应症及循证证据
发布时间：2020-07-26 22:20:21来源：门诊新视野
肺动脉高压（PAH）是目前全世界研究的热点，但其病理机制非常复杂，相关病因暂不清楚。靶向药物目前仍然是治疗PAH最为重要的武器，但普遍具有一定副作用，而其它治疗手段尚待探索。在此背景下，我国南京市第一医院陈绍良教授独立研发经皮肺动脉去神经术（PADN），并以多个动物和人体试验证明PADN对于治疗PAH的有效性和安全性。在今年东北心血管病线上论坛（eNCF）上，陈绍良教授为我们梳理了其关于PADN术的研究历程，及目前PADN治疗肺动脉高压的研究进展。
肺高血压临床分类
根据病理表现、血流动力学特征及诊疗策略，可将肺高血压分为五大类：
动脉性肺动脉高压（PAH）；
左心疾病所致肺高血压；
呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压；
肺动脉阻塞性疾病所致肺高血压；
未知因素所致肺高血压。
既往研究显示，局部交感神经激活参与PAH的发生和发展
既往PAH临床研究显示，PAH患者存在几个临床特征，第一是心率增快，第二是骨骼肌交感神经活性明显增强。临床中采用降低全身交感神经活性的药物ß受体阻滞剂并不能有效降低PAH。因此，推测PAH患者除了全身交感神经被激活之外，可能局部的交感神经被激活发挥了更为重要的作用。
上世纪80年代连续发表于美国Chest的两篇文章为研究PADN最早的文章。其中一篇文章首次提出PADN的概念，该研究在动物试验中将可膨胀球囊，置于所试动物的主肺动脉末端，膨胀之后，肺动脉压力明显升高；而如将肺血管周围结缔组织中的交感神经人为纵向损伤，再对肺动脉进行膨胀，肺动脉压力并没有再次出现明显升高。与之相似，采用交感神经结特异性阻滞剂OMT获得了与损伤交感神经相似的效果，即肺动脉压力没有再次明显升高。因此，两个试验的结果证明，局部的交感神经激活一定参与了PAH的发生和发展。
1975年，一项上述研究的同一作者发表于Chest的研究，发现肺动脉的压力感受器就位于肺动脉主干末端的分叉区域，但在分叉区域的确切位置暂且未知。2019年我国张浩教授发表于ATVB的一篇文章，在开胸的状态下，对哺乳动物的交感神经分布规律、特征、外科损伤之后肺动脉压力和右心室功能的改变做了深入细致的研究，得出的结果与上述研究非常一致，即局部损伤或干预肺动脉交感神经的完整性和功能后，哺乳动物的肺动脉压力可得到显著变化。
与各个同行发表的研究相似的是，一项我们2016年发表于JACCInterv的研究，采用免疫组化试验试图获得哺乳动物肺动脉交感神经与肺血管内膜之间的距离（图1），图中红色箭头指示位置为肺动脉主干末端的左侧，靠近左臂肺动脉开口的左前侧臂，其中图中P1-P2位置是肺动脉交感神经的主干位置，此处为距离肺血管内膜最近的肺动脉交感神经，为0.823um。从介入损伤的角度来看，最大的损伤范围为9mm内，射频电流较为理想的损伤范围为5mm内，最佳的距离为1-3mm。因此，有了这些形态学和解剖学依据，给我们设计基于射频损伤肺动脉交感神经的创意提供了重要基础。
图1.肺动脉交感神经在肺动脉血管上的位置（即P1-P2）
在人体试验中，目前已有的170余例人体试验结果显示，肺动脉交感神经分布的位置、神经纤维的类型存在较大差异，有待进一步扩大样本量进行深入研究。
引领各个PADN相关研究，层层递进
在前面动物实验的基础上，接下来我们团队展开了相关系列研究。
急性动物实验：主要分析损伤肺动脉交感神经后，急性刺激肺动脉是否能引起肺动脉压力的下降；
慢性动物实验：通过急性动物实验建立的方法，采用慢性动物实验对该方法的有效性进行验证；
Pilot研究：进行临床研究的第一步分析；
连续注册研究：进一步验证已建立方法的有效性和安全性；
随机单盲试验：通过随机单盲试验最终确定该手术方法的有效性和安全性。（图2）
图2.整个PADN研究向前推进路线
（1）急性动物实验
急性动物实验对象为24只蒙古犬，研究早期在蒙古犬的肺动脉主干末端和左右肺动脉开口（即图3中的1、2、3三个位置），及距离左右肺动脉开口约5mm处的肺动脉远端（即图3中的位置4和5），损伤肺动脉交感神经，旨在比较损伤近端和远端肺动脉交感神经后对肺动脉压力的影响。（图3）
图3.急性动物实验中损伤肺动脉交感神经的5个不同位置
研究显示，采用冠脉膨胀球囊封堵左叶间肺动脉近端，可引起肺动脉收缩压（SPAP）、平均肺动脉压（MPAP）和肺动脉舒张压（DPAP）均明显上升（图4A）。此时，如在肺动脉末端分叉附近3mm的范围内（即上述图3的位置1-3）进行肺动脉交感神经损伤，可有效降低因封堵叶间肺动脉而引起的肺动脉压力升高（图4B），而如在距离左右肺动脉开口约5mm处的肺动脉远端（即上述图3的位置4和5）进行相同处理，该降压作用不明显（图4C）。因此，该研究强烈提示，肺动脉交感神经确实位于肺动脉分叉的近端。
图4.肺动脉交感神经确实位于肺动脉分叉的近端（SPAP，肺动脉收缩压；MPAP，平均肺动脉压；DPAP，肺动脉舒张压）
（2）慢性动物实验
基于上述急性动物实验结果，接下来我们展开了非常复杂的慢性动物实验。研究设计三组，分别为对照组、假手术组和PADN组，旨在收集更多形态学的证据。结果显示，与假手术组相比，PADN组的肺动脉平滑肌厚度明显减小，且在假手术组的管腔中还可看到少量血栓。（图5）
图5.慢性动物实验中PADN术后结果
（3）Pilot研究
基于上述急性和慢性动物实验的结果，随后2013年我们于JACC首次报道了PADN-1研究结果。尽管该研究只有纳入13例肺动脉高压患者，但其结果提供了非常明确的趋势，即PADN术可对部分肺动脉高压患者带来非常明显的降压获益。
（4）注册研究
仅有Pilot研究的结果很难明确PADN术的有效性和安全性，在Pilot研究之后，我们后续展开了PADN-5注册研究，旨在通过前瞻性、随机假手术对照研究来评估PADN术对混合性毛细血管前后肺高压（CpcPH）患者的预后影响。研究共纳入98例CpcPH伴左室心力衰竭患者，随机分为PADN组或西地那非+假手术组，两组均采用心衰标准药物治疗，主要终点为6个月随访中6分钟步行距离的增加情况，次要终点为肺血管阻力（PVR）的改变。
6个月的随访显示，相比假手术组，行PADN术可显著增加CpcPH伴左室心衰患者6分钟步行距离（83米vs15米，P<0.001），显著降低PVR（4.2±1.5WUvs6.1±2.9WU；P=0.001），且肺动脉收缩压（sPAP）、平均肺动脉压（mPAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）等均显现出明显降低。因此，该研究结果强有力地表明PADN术可有效改善CpcPH患者的血流动力学和临床预后。（图6）
图6.PADN-5注册研究重要结果
（RAP，右心房压；sPAP，肺动脉收缩压；mPAP，平均肺动脉压；PVR，肺血管阻力；PCWP，肺毛细血管楔压；PAC，肺动脉导管压）
值得一提的是，该研究还显示PADN组的临床恶化比例也较低（16.7%vs40%；P=0.014）。尽管临床恶化情况不是本研究的主要终点，但该结果至少给出了有这样一种获益的趋势，未来有待更大样本量的研究进行验证。
总结
既往研究显示，局部交感神经激活参与PAH的发生和发展。随后的形态学和解剖学循证依据，给我们设计基于射频损伤肺动脉交感神经的创意提供了重要基础。通过采用急性动物实验、慢性动物实验、Pilot研究、PADN-5注册研究，一步一步对PADN的有效性和安全性进行了较为充分的论证，PADN技术有望为部分PAH患者带来重要获益。未来有待更大样本量研究进一步验证。
文章来源
2020东北心血管病线上论坛（eNCF）
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