中国之声 | 不可切变可切：贝伐珠单抗联合化疗提高RAS突变结直肠癌肝切除率近4成！
发布时间：2020-08-05 20:20:07来源：医脉通肿瘤科
2019年ESMO大会上，复旦大学附属中山医院的许剑民教授公布了BECOME研究结果，该研究是探索贝伐珠单抗+化疗是否可提高RAS突变肝转移结直肠患者肝切除率的首个随机对照研究。今日，该研究在线发表于《JCO》杂志。
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研究背景
既往研究显示，以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗+靶向治疗被证明可缩小肝转移病灶，利于结直肠癌肝转移患者的二次切除。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，研究已证明，贝伐珠单抗+大剂量氟尿嘧啶+伊立替康用于转移性结直肠癌的一线治疗，可显著提高患者生存。
几项非随机II期临床研究已显示，贝伐珠单抗+双药或三药化疗在初治不可切除结直肠癌肝转移患者中已显示出较高的缓解率和切除率。但这些研究的样本量小且缺乏随机对照。因此，贝伐珠单抗+化疗用于局限性肝转移RAS突变结直肠癌患者的疗效仍不明确。
许剑民教授团队开展了一项单中心随机试验，以探索贝伐珠单抗+改良剂量的mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）是否能提高最初无法切除局限性肝转移RAS突变转移性结直肠癌患者的肝切除率。
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研究方法
2013年10月到2017年12月期间，研究纳入RAS突变不可切除局限性肝转移患者，并被随机分配分别接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗(A组)或mFOLFOX6治疗(B组)。主要终点为肝转移患者重新行R0切除术的比率。次要终点包括安全性等。
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研究结果
2013年10月至2017年12月期间，研究者筛选了445例患者，最终纳入241例患者，A组和B组分别纳入121例和120例患者。在230例可评估患者中，A组和B组分别有115例（图1），两组患者的基线特征均衡可比。
图1CONSORT流程设计图
2019年6月数据截止时，中位随访时间为37个月，中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和3年OS率分别为7.2个月、22.5个月和23.5%。经MDT评估，A组和B组分别有28例和8例患者可进行肝切除手术。A组和B组分别有1例患者拒绝手术切除。最终，两组分别有27例和7例患者接受了R0切除术。A组的实际切除率明显高于B组，22.3%vs5.8%（P＜0.001），两组的客观缓解率（ORR）分别为54.5%vs.36.7%（P<0.001）（表1）。
表1有效性结果分析
与B组相比，A组的3年OS率明显提高（25.5%vs20.5%），中位OS分别为25.7个月和20.5个月（HR=0.71，P=0.031）。中位PFS也明显延长，分别为9.5个月和5.6个月（HR=0.49,P＜0.001）（图2）。
图2PFS分析和OS分析
肝切除前，贝伐珠单抗的中位治疗周期为4个周期，在A组27例行R0切除术的患者中，分别有12例(44.4%)、10例(37.0%)、5例(18.5%)患者接受了肝楔形切除术、肝段切除和右半肝切除术，随机分配前有17例未行肿瘤原发切除术，经治疗后，17例患者的肝转移灶被评估为可切除时，10例同时切除了原发肿瘤和肝转移灶，7例接受了分期切除。B组所有患者均接受了肝段切除，其中4例患者在随机分配前接受了原发肿瘤的切除手术，2例同时切除了原发肿瘤和肝转移灶，1例患者接受了分期肝切除手术。
在接受R0切除的27例患者（A组）中，中位随访26个月时，中位无病生存期（DFS）为7.8个月，中位OS为37.8个月。
安全性
总体上，A组和B组的3~4级不良事件分别为39.7%和26.7%（P=0.032）。最常见的不良事件是白细胞减少/中性粒细胞减少。A组患者蛋白尿发生率(9.9%vs.3.3%)（P=0.04）和高血压明显较高(8.3%v2.5%)（P=0.048）（表2）。
表2安全性分析
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讨论和结论
局限性肝转移的根治性切除可使结直肠癌肝转移患者的5年OS率提高至55%以上，仅不到20%肝转移患者的肝转移灶最初可切除。这是探索贝伐珠单抗+化疗是否可提高RAS突变结直肠肝转移患者切除率的首个随机对照研究。
研究证实，在最初不可切除的RAS突变结直肠癌肝转移患者中，与单独化疗相比，贝伐珠单抗+mFOLFOX6可提高肝转移切除率、ORR、PFS及OS。
对于这部分患者，当以减瘤为治疗目标时，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6可增加肝转移的根治性切除率，且围手术期并发症很少，并能提高长期生存率。
参考文献：
TangW,RenL,YeQ,etal.BevacizumabPlusmFOLFOX6VersusmFOLFOX6AloneasFirst-LineTreatmentforRASMutantUnresectableColorectalLiver-LimitedMetastases:TheBECOMERandomizedControlledTrial[publishedonlineaheadofprint,2020Aug4].JClinOncol.2020;JCO2000174.doi:10.1200/JCO.20.00174
