GLP-1RA降糖外获益的随机对照研究——北京医院研究组

发布时间：2020-08-07 18:20:10来源：idiabetes

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张洁鲜彤章吴明晓李晨潘琦郭立新

北京医院国家老年医学中心

编者按：

动脉粥样硬化是造成世界范围内致残和过早死亡的主要原因，多种代谢因素参与动脉粥样硬化的发生和发展。2型糖尿病是动脉粥样硬化的主要原因之一，也是心血管疾病(CVD)发生的主要危险因素。GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究结果并不完全一致。对Elixa、LEADER、SUSTENT6和EXSCEL研究进行Meta分析发现，GLP-1受体激动剂可降低主要不良心血管事件、心血管死亡率和全因死亡风险，其中前瞻性国际多中心LEADER研究提示其对2型糖尿病心血管结局有改善[1,2]。但涉及全球35个国家的多中心EXSCEL研究[3]发现伴有不同心血管风险程度的2型糖尿病患者应用艾塞那肽治疗后治疗组主要复合终点（因心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中死亡时间）与安慰剂组相比无显著差异，该研究未能显示其可提供降糖外的心血管保护作用。近日，北京医院·国家老年医学中心内分泌科郭立新、潘琦教授团队发表在CardiovascularDiabetology上的一项研究[4]，探索了GLP-1受体激动剂艾塞那肽对2型糖尿病患者颈动脉斑块形态学和动脉粥样硬化生物标记物的影响。这是全球首个头对头比较门冬胰岛素30和艾塞那肽对糖尿病患者血糖和动脉粥样硬化之影响的52周长疗程观察性研究，现摘要刊登，以飨读者。

研究概况

研究纳入2015年3月~2017年6月于北京医院内分泌科门诊就诊且符合入选条件（使用2种以上口服降糖药物，血糖控制不理想，糖化血红蛋白在7~11%之间）的66例患者，随机分为两组，分别接受艾塞那肽治疗或者胰岛素治疗，最终59例受试者被纳入分析，共干预52周，比较两组患者体重、HbA1c、空腹血糖(FPG)、血脂、尿酸、hsCRP、纤维蛋白原(FIB)等代谢指标以及颈动脉内膜中层厚度。

研究结果

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基线临床特征比较

患者的基线特征如表1所示。除性别和舒张压外，两组患者的基线特征都达到了良好的平衡。在脱落的患者当中，艾塞那肽组有6例患者未能完成研究，分别因为皮疹(n=1)、研究药物无效(n=3)和失访(n=2)。在胰岛素组中，有1例患者失访。

表1.艾塞那肽与胰岛素组受试者一般临床特征

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者颈动脉内膜中层厚度比较

艾塞那肽治疗52周后，基线存在动脉粥样硬化的受试者颈动脉内中膜厚度下降明显（-0.13±0.22mm），基线无动脉粥样硬化的受试者颈动脉内中膜厚度变化不明显（-0.08±0.23mm），两组间差异有统计学意义（P=0.024），见图1。

图1.艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周颈动脉内膜中层厚度与基线的变化

3

艾塞那肽与胰岛素两组受试者体重及BMI的比较

从入组4周开始，至随访52周结束，两组体重及BMI均有显著差异(P<0.05)，胰岛素组体重较基线逐渐增加（1.86±2.88kg），艾塞那肽组较基线逐渐降低（-3.38±3.45kg）。至治疗52周结束时，胰岛素治疗组与艾塞那肽治疗组体重与基线相比变化分别是+1.57±2.96和-2.21±3.43kg。

图2.艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周体重及BMI的变化比较

4

艾塞那肽与胰岛素两组受试者血糖的比较

艾塞那肽治疗组和胰岛素治疗组均能够达到良好的血糖控制。治疗52周后，艾塞那肽组及胰岛素组与基线相比空腹血糖均有下降（-1.05±3.24mmol/Lvs.-2.39±3.40mmol/L），HbA1c均下降（-1.32±1.53%vs.-1.09±1.42%），但无显著性差异。两组HbA1c达标例数(23例vs.17例)及达标率(62.96%vs.71.87%)均无显著性差异。

5

艾塞那肽与胰岛素两组受试者血脂的比较

艾塞那肽组总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较胰岛素组更低，总胆固醇在药物干预16周和40周时，两组有显著性差异（16周为-0.52±0.98mmol/Lvs.0.07±0.95mmol/L，P=0.0339；40周为-0.50±1.14vs.0.23±1.03，P=0.016）。

图3.艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的变化比较

6

艾塞那肽与胰岛素两组受试者炎性指标的比较

至治疗52周时，艾塞那肽与胰岛素组8-OHdG较基线分别下降2.45±0.74和2.00±0.75ng/dl，与基线相比均有统计学差异（P<0.01），但两组之间无统计学差异（P=0.058）；两组NT-proBNP分别较基线水平降低103.55±39.47和84.11±27.95pg/ml，与基线相比均有统计学差异（P<0.01），但两组之间无统计学差异（P=0.065）。Irisin在基线时两组无差异，治疗至52周时均明显升高，Irisin在艾塞那肽组变化更显著，两组与基线相比变化分别为26.01±7.86vs.24.91±8.65pg/ml，均有统计学差异（P<0.01），但组间无统计学差异（P=0.665）。

图4.艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周8-OHdG的变化比较

讨论

该研究显示，干预52周后两组HbA1c无显著性差异，艾塞那肽组BMI降低明显(P<0.05)，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低，颈动脉内膜中层厚度平均值明显降低（P<0.05）。相关性分析发现胰岛素组颈动脉内膜中层厚度与低密度脂蛋白胆固醇成正比，与纤维蛋白原成正比，提示动脉硬化与血脂升高、炎性因子激活有关。提示艾塞那肽干预2型糖尿病改善颈动脉内膜中层厚度有效，这种对心血管的保护作用不依赖于血糖水平的降低，可能与血脂及炎性因子改善有关。

该项研究发现，每日两次艾塞那肽治疗组52周后比胰岛素治疗更显著地降低了2型糖尿病患者的颈动脉内膜中层厚度。艾塞那肽每周一次治疗18个月的前瞻性研究也发现2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度改善[5]。艾塞那肽能够改善动脉粥样硬化可能的原因是由于其抑制巨噬细胞向泡沫细胞转变，刺激其转变为M2型巨噬细胞，从而抑制巨噬细胞浸润造成的斑块形成[6]。在ApoE基因敲除糖尿病小鼠中，GLP-1受体激动剂可以通过保护内皮细胞功能，减少血管黏性因子的表达，提高斑块的稳定性[7]；而在ApoE基因敲除非糖尿病小鼠中，GLP-1受体激动剂也可以通过抑制斑块产生、保护内皮细胞功能和提高斑块稳定性来减少心血管事件的发生[8]。艾塞那肽的降糖效果在最近的荟萃分析中也有证实——与安慰剂相比，艾塞那肽能有效降低T2DM患者的HbA1c(5μg为-0.61%，10μg为-0.83%)[9]。在该研究中艾塞那肽组与门冬胰岛素30组患者的HbA1c控制并没有显著差异，但是艾塞那肽干预52周后的颈动脉内膜中层厚度与胰岛素组比较明显变小，且两组有显著性差异（P<0.05），提示艾塞那肽治疗可改善2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度，改善糖尿病的血管并发症的发生和进展，且独立于其降糖作用之外。

该项研究在经过52周药物干预后，胰岛素组患者体重平均增加1.58kg，10个月时体重平均增加最大为1.86kg。而艾塞那肽组患者体重平均下降2.21kg，9个月时体重平均下降最大为3.39kg，两组受试者体重的降低在4周时就已经有显著差异，均提示艾塞那肽在改善体重方面显著优于胰岛素。

该研究发现，与胰岛素组相比，艾塞那肽干预可以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，但高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯未出现明显改变。

此外，与胰岛素相比，艾塞那肽组8-OHdG降低更明显，8-OHdG是DNA氧化应激的标志物，和动脉粥样硬化风险增加有关[10]，提示艾塞那肽在预防T2DM患者动脉粥样硬化进展方面有潜在的作用。

总结

北京医院郭立新教授团队发表的该项研究显示，对2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂艾塞那肽较之于胰岛素治疗，在相同血糖控制的情况下，更有利于改善血脂和血压、体重等危险因素，显著降低大血管并发症的发生风险。

参考文献

（上下滑动可查看）

1.BethelMA,PatelRA,MerrillP,etal.Cardiovascularoutcomeswithglucagon-likepeptide-1receptoragonistsinpatientswithtype2diabetes:ameta-analysis.LancetDiabetesEndocrinol.2018Feb;6(2):105-113.

2.MeierJJ,NitschmannS.Cardiovasculareffectsofliraglutidetherapyinpatientswithtype2diabetes:LiraglutideEffectandActioninDiabetes:EvaluationofCardiovascularOutcomeResults(LEADER).Internist(Berl).2017Mar;58(3):303-306.

3.HolmanRR,BethelMA,GeorgeJ,etal.RationaleanddesignoftheEXenatideStudyofCardiovascularEventLowering(EXSCEL)trial.AmHeartJ.2016;174:103-10.

4.JieZhang,Tong-ZhangXian,Ming-XiaoWu,etal.ComparisonoftheEffectsofTwice-DailyExenatideandInsulinonCarotidIntima-MediaThicknessinType2DiabetesMellitusPatients:A52-weekRandomized,Open-Label,ControlledTrial.cardiovascDiabetol.2020Apr25;19(1):48.

5.PattiAM,NikolicD,Magan-FernandezA,etal.Exenatideonce-weeklyimprovesmetabolicparameters,endothelialdysfunctionandcarotidintima-mediathicknessinpatientswithtype-2diabetes:An8-monthprospectivestudy.DiabetesResClinPract,2019.149:p.163-169.

6.ShiraishiD,FujiwaraY,KomoharaY,etal.Glucagon-likepeptide-1(GLP-1)inducesM2polarizmionofhumanmacrophagesviaSTAT3activation[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications.2012,425(2):304-8.

7.GaspariT,LiuH,WelungodaI,eta1.AGLP-1receptoragonistliraglutideinhibitsendothelialcelldysfunctionandvascularadhesionmoleculeexpressioninanApoE-/-mousemodel[J].Diabetes&vasculardiseaseresearch:officialjournaloftheInternationalSocietyofDiabetesandVascularDisease.2011,8(2):117-24.

8.GaspariT，WelungodaI，WiddopRE，etal.TheGLP-1receptoragonistliraglutideinhibitsprogressionofvasculardiseaseviaeffectsonatherogenesis,plaquestabilityandendothelialfunctioninanApoE(-/-)mousemodel[J].Diabetes&vasculardiseaseresearch:officialjoumaloftheIntemationalSocietyofDiabetesandVascularDisease.2013,10(4):353-60.

9.NikfarS,AbdollahiM,SalariP.Theefficacyandtolerabilityofexenatideincomparisontoplacebo;asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedclinicaltrials.JPharmPharmSci.2012;15:1-30.

10.LilyLWu,ChiuanChianChiou,PiYuehChang,etal.,Urinary8-OHdG:amarkerofoxidativestresstoDNAandariskfactorforcancer,atherosclerosisanddiabetics.ClinChimActa,2004.339(1-2):p.1-9.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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