让患者与氯氮平携手前进 | 专家视角

发布时间：2020-08-31 22:20:07来源：医脉通精神科

医脉通导读

如果在氯氮平治疗6个月后即停止监测血常规，那么患者因严重中性粒细胞减少而死亡的风险并不高于使用其他一些药物时，与日常生活也大致相当，故这一做法可以考虑。

使用氯氮平的患者一旦出现发热，须警惕肺炎的可能性；尤其重要的一点是，氯氮平使用者的肺炎可能较使用其他抗精神病药者更致命，因为炎症反过来可导致氯氮平中毒。

死于氯氮平相关消化道低动力的患者数量是中性粒细胞缺乏或心肌炎的3-10倍之多。临床应经常询问患者的排便习惯，尤其是很多患者并不会主动诉说便秘或腹痛，问题浮现时往往已经较为严重。

氯氮平在精神分裂症患者中的处方率达到20%应作为保守的临床质量标准，而提升氯氮平处方率的最有效的干预措施是经济刺激及机构层面的努力。

2019年，《柳叶刀》发表了一项meta分析，评估和比较了32种口服抗精神病药用于多次发作非难治性精神分裂症成年患者急性期治疗的表现。全部32种药物中，氯氮平针对总体症状及继发阴性症状的疗效高居第一，针对抑郁症状的疗效排名第二，静坐不能发生率最低，患者联用抗胆碱能药物最少。

针对难治性精神分裂症，氯氮平是唯一一种正式获批的抗精神病药，可有效降低这一人群的入院风险。氯氮平还被推荐超说明书治疗共病酒药使用障碍、迟发性运动障碍或持续存在暴力/敌意的精神分裂症患者。在美国，氯氮平还获批用于治疗精神分裂症及分裂情感性障碍患者反复出现的自杀倾向。

关于副作用的新认识

中性粒细胞减少

由于相当少见但可能致命的严重中性粒细胞减少（既往称为中性粒细胞缺乏），大部分国家要求定期监测使用氯氮平患者的血常规：治疗早期为每周一次，此后每月一次，直至停用氯氮平4周后。一旦发现中性粒细胞绝对计数（ANC）下降，则必须停用氯氮平，和/或增加血常规监测的频率。

2015年，FDA对氯氮平治疗期间的监测要求进行了修订，导致美国与欧洲出现了显著的差异：在欧洲，一旦ANC<1500/mm3，则必须停用氯氮平，没有例外。在美国，只要ANC由更低值升高至1000/mm3以上，即可重新考虑使用氯氮平；若患者罹患良性种族性中性粒细胞减少，重新使用氯氮平的ANC界值还可以更低。

事实上，发生严重中性粒细胞减少的高峰期为使用氯氮平第一个月内，此后风险显著下降；用药12个月后，这一风险进入平台期且几乎可以忽略不计。本文作者曾计算过，如果在氯氮平治疗6个月后即停止监测中性粒细胞数量，则患者死于严重中性粒细胞减少的风险基本等同于使用其他一些药物时，如米安色林及保泰松，与一般的生活（考虑交通事故及工伤）也大致相当。

鉴于无休止的血常规监测可导致治疗不依从及过早停药，荷兰氯氮平协作组（DCCG）在其发布的氯氮平使用指导意见中指出，如果一名病情平稳且充分知情的患者明确表达了类似意愿，则可允许其在氯氮平治疗6个月后不再监测ANC；然而，一旦临床怀疑出现严重中性粒细胞减少，则应立即检测ANC。

另外，即便停止常规监测ANC，也建议以较低的频率复查血常规，如一年四次——此类监测方案可发现ANC的进行性下降。一些患者拒绝肘部静脉穿刺抽血，但同意采指血。还有一种快速检测设备能基于一滴血检测白细胞分类计数，甚至测定氯氮平的血药浓度。

本文作者强烈建议修订氯氮平的使用制度，包括放宽使用氯氮平时的血常规监测要求及既往发生中性粒细胞减少后重新使用氯氮平的约束。由于现行的一些规则，很多患者及医生决定不再（重新）使用氯氮平，即便未经充分治疗的难治性精神分裂症本身危害就很大，包括升高患者的死亡率。

心肌炎及心肌病

心肌炎及心肌病是氯氮平第二个为人熟知的风险。然而，此类不良事件在全球范围内总体上较罕见，只有一个例外——澳大利亚。

丹麦一项基于登记信息的研究中，超过3,000名门诊患者在启用氯氮平2年内只出现了1例心肌炎和6例心肌病，而使用其他抗精神病药时的发生率与之相仿。

肺炎

本期ActaPsychiatrScand.中，Rohde等基于上述丹麦健康数据库开展了另一项研究，探讨了抗精神病药与肺炎风险的相关性，以及氯氮平的这一风险是否较其他抗精神病药更高。该研究使用了镜像对照设计，将每名患者作为自己的对照，以尽可能控制偏倚。

结果显示，只有启用利培酮与1年内肺炎发生率的升高显著相关，但增加幅度最大（尽管无统计学意义）的还是氯氮平，从用药前的1.2%升高至用药后的1.8%。研究者在随后的一篇letter中指出，患者群体肺炎的人群归因危险度（PAR）有三分之一来自氯氮平，另外三分之二来自难治性精神分裂症本身。

临床医生需要认识到，使用氯氮平的患者一旦出现发热，既可能是一般的良性发热，也可能是严重的中性粒细胞减少及心肌炎，还可能是肺炎。尤其重要的一点是，发生于氯氮平使用者的肺炎可能较其他抗精神病药更致命，因为炎症反过来可导致氯氮平中毒。

消化道低动力

遗憾的是，人们还是把更多的注意力放在了中性粒细胞减少及心肌炎上。消化道低动力（GIH）在使用氯氮平的患者中相当常见，很多患者表现为便秘，经常被视为「不舒服」但并不危险；然而事实上，死于GIH的患者数量是中性粒细胞缺乏或心肌炎的3-10倍之多。

本文作者建议，临床应经常询问患者的排便习惯，确保氯氮平治疗过程中出现的GIH能够被及时发现。需要强调的是，很多患者并不会主动诉说便秘或腹痛，问题浮现时往往已经较为严重。

镇静及其他

氯氮平另一个经常出现且有临床意义的副作用是镇静，可导致继发抑郁及认知症状。对于大部分患者而言，本文作者建议谨慎加量，由6.25mg起始，每天加量12.5mg，并达到一个耐受性良好的剂量。临床中，相当一部分患者的氯氮平血药浓度并未达到常规治疗窗，但实际疗效却很理想。

氯氮平还有一些常见但通常不太危险的副作用，包括流涎、直立性低血压，以及可能比较危险的并发症，如癫痫发作及糖尿病。这些副作用通常可以规范管理，不应导致停药。

增加氯氮平的应用

关键在于，即便存在上述种种副作用，一项随访20年、纳入62250名精神分裂症患者的研究显示，使用氯氮平带来的全因死亡率、心血管疾病死亡率及自杀率获益最为显著。

尽管氯氮平疗效鹤立鸡群，降低患者死亡率的效应也出类拔萃，但在全球范围内，氯氮平在精神分裂症治疗中的应用普遍不足。本文作者估计，氯氮平在精神分裂症患者中的处方率达到20%应作为保守的临床质量标准，然而遗憾的是，这一标准在绝大部分报告中未能达到。由于这一现象缺乏理性层面的合理解释，本文作者提出了一个概念——「医生的恐惧」，以描述这种不愿及害怕处方氯氮平的情况。

过去15年内，荷兰氯氮平协作组（DCCG）始终致力于推动及促进氯氮平的循证学处方，并发布了荷兰语/英语双语指南，涵盖了有关氯氮平使用的一系列主题，如适应证及超说明书用法、加量方法、氯氮平足量足疗程治疗的标准、常见及罕见副作用的检测及治疗、并发症的预防、发生中性粒细胞减少后重新使用氯氮平的注意事项、何时停止ANC监测、氯氮平无效时如何应对等。

另一个单独的结构化手册则提供了很多决策树，能够指导那些经验稍少的处方者。工作组改良了Glasgow抗精神病药副作用量表，针对氯氮平使用者进行了效度验证，并发布了聚焦患者的双语手册，提供了有关氯氮平治疗的患教信息。近期，工作组制作了一部面向患者的短视频。以上全部资料均已线上发布，可免费获取。

图1氯氮平患教内容目录

（www.clozapinepluswerkgroep.nl）

此外，全国精神医学年会中的工作坊，全国范围内高频率的研讨会，将氯氮平教学模块整合进入全国精神科住院医课程，以及为高级执业护士开设氯氮平课程等，显著提升了业内人士针对氯氮平的认知水平。该网站还提供了在线答疑版块，医生可以就复杂的临床情境寻求建议，由DCCG成员提供反馈。近年来，患者及其家属也关注到了这个版块。

自DCCG成立以来，荷兰使用氯氮平的门诊患者数量由2004年的7,764人增加至2019年的14,628人，增加幅度达88%，远高于同一时段内其他抗精神病药的36%。2016年，荷兰20个灵活主动式社区治疗（FACT）团队治疗的2,286名精神分裂症谱系障碍患者中，氯氮平的平均处方率为23.0%。然而，仍有1.7-15.6%的符合氯氮平治疗标准的精神分裂症谱系障碍患者未接受氯氮平治疗。

可以做什么，应该做什么

一项探讨处方氯氮平的阻碍及促进因素的系统综述提示，提升氯氮平处方率的最成功的干预措施是经济刺激及机构压力，如持续监督及反馈进展，或要求氯氮平处方率低的机构给出详尽的行动计划。例如，DCCG正在与荷兰ACT/FACT认证中心合作，确保将氯氮平的使用情况纳入审查质量标准中。

然而在国际及机构层面上，需要做的还有很多，如精神卫生机构应将氯氮平处方纳入精神分裂症治疗的质量管理项目中，而药监部门应审查不必要的过度严格的实验室检查要求。医保部门可以针对医生启用氯氮平时额外花费的时间给予补偿，并帮助患者对氯氮平治疗依从，共同减少精神分裂症未得到充分治疗所带来的痛苦及死亡。

文献索引：SchultePFJ,BogersJ,Bond-VeermanSRT,CohenD.Movingforwardwithclozapine.ActaPsychiatrScand.2020;142(2):75-77.doi:10.1111/acps.13224

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