降糖治疗需要“起大早、赶好集”，现在流行这么做！

发布时间：2020-09-14 21:20:23来源：idiabetes

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编者按

对于2型糖尿病（T2DM）患者来说，控制好血糖为第一要务，这就不可避免需要应用降糖药物。但现实是，即便应用了降糖药物，很多患者还是很难控糖达标。降糖治疗需要“起大早”吗？相比传统阶梯治疗，早期联合治疗会不会还是“赶了个晚集”？去年公布的VERIFY研究为早期联合对比传统阶梯治疗展现出的优势提供了坚实依据。当然，具体应用时，阶梯治疗可能存在临床惰性，联合治疗的依从性也是一大障碍。如何让联合治疗既能“起大早”又能“赶好集”？固定剂量复方制剂（FDC）提供了一个完美解决方案。在近期召开的2020北大糖尿病论坛上，北京大学人民医院纪立农教授基于VERIFY研究更新，与大家分享了早期联合、持久降糖的糖尿病治疗策略。

新诊断T2DM的治疗现状与策略

3B研究调查发现，中国T2DM患者的血糖、血脂、血压控制率低，综合控制率非常低，仅5.6%[1]。这就提示，需要寻找策略提高T2DM综合达标率，减少未来糖尿病并发症负担。在NEW2D研究中，新诊断T2DM患者接受口服单药治疗比例超过50%[2]。然而，T2DM发病机制十分复杂，单药治疗无法满足有效降糖需求。ADOPT研究纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断T2DM患者，随机接受二甲双胍、罗格列酮或格列本脲治疗，随访4年。结果发现，单药治疗无法实现长久良好的血糖控制，在HbA1c快速下降后，随时间推移又呈上升趋势[3]。相比之下，早期联合治疗有助于血糖尽早达标并保持稳定（图1）[4]。VERIFY研究表明，二甲双胍联合维格列汀（二维联合）可以延长起始治疗失败时间[5]。基于这项研究结果，2020ADA指南明确推荐，有些患者可以考虑早期联合治疗，以延长起始治疗失败时间（A级推荐）[6]。

图1.早期联合治疗有助于血糖尽早达标并保持稳定

划时代的VERIFY研究改变传统阶梯治疗

在众多研究中，仅UPKDS、ADOPT、VERIFY是针对早期T2DM患者的研究。其中，唯有VERIFY研究采取联合治疗。因此，VERIFY研究是全球第一项在早期T2DM患者中观察联合治疗长期获益的研究。这项为期5年的全球多中心、多种族的大型随机对照研究共纳入34个国家254个中心2001例新诊断T2DM（平均HbA1c6.9%）患者，旨在评价早期二甲双胍与维格列汀的联合治疗（二维联合治疗）（n=1003）对比二甲双胍单药起始阶梯治疗（n=998）对于血糖控制的长期影响。主要终点是治疗开始到初次治疗失败的时间（图2）。

图2.VERIFY研究设计

在临床疗效结局方面，与起始二甲双胍单药阶梯治疗相比，早期二维联合治疗能够显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49%（图3）；此外，患者将获得额外2年的血糖控制（HbA1c<7%），一半以上患者获得持续5年的长期有效血糖控制（56%vs.38%，P<0.001）。

图3.早期二维联合治疗显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49%

在临床安全结局方面，两组均显示出良好的耐受性和安全性，低血糖以及特别关注的不良事件的发生率均低。两组肝酶指标及肌酸磷酸激酶上升情况相似，5年内体重相较基线均有轻微下降但无组间差异。而且，早期二维联合使首次发生大血管事件风险的患者数量减少（24vs.33）。

图4.早期二维联合组首次发生大血管事件风险的患者数量较少

在VERIFY研究纳入的人群中，亚洲人群占18.6%。亚组分析表明，在亚洲人群以及东亚人群中，早期联合组首次治疗失败风险分别降低55%和63%，高于总体人群的49%。分析原因，可能与西方人群不同，包括中国在内的东亚T2DM患者以β细胞功能受损为主[7,8]。而维格列汀联合二甲双胍作用机制互补，在改善胰岛素抵抗的同时还能恢复胰岛功能[9]。

虽然VERIFY研究入选的中国人在亚洲人群中较少，但这并不影响结果的可靠性。对两项真实世界研究——CHINAPDS研究和EDGE研究的一项最新汇总分析纳入627例中国T2DM患者和13405例高加索T2DM患者，经过基线BMI和HbA1c倾向评分匹配后，两组各有623例患者进入分析队列，研究周期12个月，评估二甲双胍+维格列汀在这两个种族T2DM患者中的疗效和安全性。结果表明，二维联合在中国与高加索T2DM患者中治疗成功率相当（45.3%vs.39.5%；P=0.279；图5），HbA1c自基线下降幅度相当（-1.36%vs.-1.32%；P=0.523），且耐受性和安全性均良好[10]。因此，真实临床实践中，不论在中国还是高加索T2DM患者中，二甲双胍联合维格列汀都是一种有效安全的治疗方案。

图5.二维联合在中国与高加索T2DM患者中治疗成功率相当

新型FDC宜合瑞®简化早期联合治疗，让降糖更持久有效

DPP-4抑制剂+二甲双胍的联合治疗方案获得2019AACE/ACE指南的高度推荐[11]。而DPP-4抑制剂维格列汀与二甲双胍的FDC——宜合瑞的降糖疗效也获得多项研究证据支持。其中，PROVIL研究纳入3881例既往口服单药治疗的患者，接受维格列汀+二甲双胍、维格列汀+二甲双胍FDC或其他口服降糖药（OADs）双联治疗。结果发现，治疗6个月时，维格列汀+二甲双胍FDC相比其他OADs联合二甲双胍的降糖疗效更显著（图6）[12]。

图6.维格列汀+二甲双胍的FDC相比其他OADs联合二甲双胍的降糖疗效更显著

一项德国头对头研究入选99例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组，阶段1分别接受维格列汀二甲双胍FDC或西格列汀二甲双胍FDC治疗14天，随后经二甲双胍1000mgbid单药洗脱2~4周，阶段2两组互换治疗方案，继续治疗14天。结果发现，维格列汀二甲双胍FDC降低空腹血糖优于西格列汀二甲双胍FDC（-21.9mg/dlvs.-14.5mg/dl；P=0.0196）[13]。另一项为期24周的观察性研究表明，与自由联合相比，维格列汀二甲双胍FDC的治疗依从性更高（98.9%vs.84.6%；P<0.001）[14]。除了能够带来长期获益，提高患者的依从性，维格列汀二甲双胍FDC还可大大减少患者的并发症及住院治疗相关费用[15]。

总结

T2DM患者单药起始阶梯治疗无法实现长久良好的血糖控制，而VERIFY研究证实早期联合可实现持久控糖，并得到2020ADA指南的A级推荐。VERIFY研究结果显示，早期二维联合优于单药起始阶梯治疗策略，5年HbA1c持续达标，总体安全性和耐受性良好，不增加低血糖风险。早期二维联合优势明确，是糖尿病患者早期联合的优选方案。而新型维格列汀二甲双胍FDC——宜合瑞®疗效确切、依从性高，为二维联合持久有效降糖提供了重要选择。由此看来，降糖治疗既能“起大早”，更能“赶好集”——早期联合，长久获益。

参考文献

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2.CaiX,etal.SciRep.2019;9(1):7709.

3.KahnSE,etal.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.

4.DelPratoS,etal.IntJClinPract.2005;59(11):1345-1355.

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6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2020;43(Suppl1):S1-S212.

7.KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-1796.

8.安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.

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10.dataonfile.

11.GarberAJ,etal.EndocrPract.2019;25(1):69-100.

12.BlüherM,etal.WorldJDiabetes.2012;3(9):161-169.

13.GökeR,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):244-247.

14.RombopoulosG,etal.IntJEndocrinol.2015;2015:251485.

15.朱海雁,等.中国实用护理杂志.2007;23(5):1-3.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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