CSCO速递 | 沈琳教授：舒格利单抗（CS1001）和阿泊替尼（CS3007）最新临床研究结果出炉！

发布时间：2020-09-25 22:20:09来源：医脉通肿瘤科

消化道肿瘤是我国患者最常见也最棘手的肿瘤之一，据《2018中国癌症报告》统计，我国消化道肿瘤占全部癌症发病率的43.3%。不同于肺癌领域的飞速进展，消化道肿瘤患者临床上可选择的靶向免疫药物较少，复发耐药后可选择的治疗方案更是少之又少。随着国内I期临床研究病房的成立，越来越多的新药好药涌入临床，使患者有了更多的治疗选择。今年的CSCO会议上，基石药业在消化道肿瘤领域（胃癌/胃食管结合部腺癌和胃肠间质瘤）有两个备受瞩目的新药：舒格利单抗（CS1001）和阿泊替尼（CS3007）在I期及I/II期临床阶段的最新结果公布。因此，医脉通邀请了北京大学肿瘤医院消化内科主任沈琳教授谈谈关于这些药物的最新临床研究成果及观点。

专家简介

沈琳教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者

国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长

中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家

医脉通：今年CSCO会议上公布了舒格利单抗（CS1001）联合XELOX一线治疗胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）患者的CS1001-101研究的最新结果，您能给我们介绍一下这项研究吗？

沈琳教授：胃癌（GC）是中国第二大癌症，多数患者就诊时已病情就已经进展到晚期。在一线治疗中，HER-2阴性的晚期GC的标准疗法仍是化疗，但患者的中位生存期一般不超过1年。因此，这类患者迫切需要更多新的有效治疗。

舒格利单抗（CS1001）是一款新型PD-L1单抗。既往Ia期研究已确定其RP2D剂量为1200mgIVQ3W。Ib期研究为剂量扩展部分。CS1001-101研究GC/GEJ队列旨在观察舒格利单抗（CS1001）联合XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗GC/GEJ患者的疗效与安全性。

该研究的最新公布数据显示，截至2020年2月19日，在GC/GEJ队列的所有29例患者中，有18例患者获得了PR（1例uPR）、6例SD、3例PD；ORR为62％，mDoR为11.3个月，mPFS为8.3个月，mOS为17.0个月。该研究还对生物标志物亚组进行了分析。在可评估的26例患者中，PD-L1表达在CPS≥5（n=19）和CPS<5（n=7）时，ORR分别为58％和71％，中位DoR分别为未达到和5.0个月；中位PFS分别为13.3个月和6.2个月。初步生物标记分析表明，患者的肿瘤PD-L1表达水平可能与舒格利单抗（CS1001）联合XELOX治疗的疗效相关。

安全性方面，21例患者发生了免疫相关不良反应（irAE），没有观察到导致死亡或新安全信号的不良事件。这也提示我们，舒格利单抗（CS1001）与XELOX联合一线治疗中晚期GC/GEJ患者，显示了强大且持久的抗肿瘤活性，并且安全可耐受。

当前数据支持舒格利单抗（CS1001）联合XELOX在晚期GC/CEJ患者中开展进一步研究。目前一项名为GEMSTONE-303的双盲、随机、III期临床试验正在中国进行，旨在评估舒格利单抗（CS1001）联合XELOX方案在GC/GEJ患者中的疗效与安全性。

医脉通：目前国内上市的PD-L1药物已有很多，您认为舒格利单抗（CS1001）与其他PD-L1单抗相比，有什么独特之处吗？

沈琳教授：根据药物的前期相关研究，舒格利单抗（CS1001）是首个高亲和力的全长、全人源IgG4抗PD-L1单抗。该药物可增加细胞毒T细胞（CTL）/调节T细胞比例，显著上调M1巨噬细胞，并且，舒格利单抗（CS1001）没有抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）或补体依赖细胞毒（CDC）作用，因此，其免疫原性更低，安全性可能更好。

与PD-1单抗不同，作为一种PD-L1单抗，舒格利单抗（CS1001）可阻断PD-L1在肿瘤细胞内信号传导，进而诱导肿瘤细胞内凋亡，阻断树突状细胞上的PD-L1/CD80相互作用，从而释放CD80，并通过CD80与CD28的结合，增强CTL杀伤肿瘤细胞的能力。

医脉通：今年CSCO会议上还公布了基石另一款备受瞩目的药物——阿泊替尼在胃肠道间质瘤（GIST）患者中开展的CS3007-101研究的最新结果，您能和我们分享一下吗？

沈琳教授：阿泊替尼（BLU-285，CS3007）是作用于KIT外显子17和PDGFRA18D842V突变的一种强效、高选择性小分子抑制剂。既往已有NAVIGATOR研究评价了阿泊替尼治疗GIST患者的安全性、药代动力学（PK）、药效学和初步抗肿瘤活性。

CS3007-101研究是NAVIGATOR研究的中国桥接研究。该研究包括两部分，I期为剂量递增研究，针对不可手术切除/转移性GIST患者使用不同剂量（200/300mgQd）治疗；II期为剂量扩展研究，旨在确定适合中国人群的RP2D。

2020CSCO会议公布了该研究的更新数据。截止至2020年3月31日，研究共入组50例患者，其中41例患者仍在接受治疗。在安全性方面，中位治疗持续时间为13.9周时，48例患者报告了与研究药物相关的TEAE，最常见的为贫血和血胆红素升高。结果显示，阿泊替尼在中国GIST患者中总体安全性和耐受性良好，与全球其他研究结果一致。在PK方面，阿泊替尼可被迅速吸收，且半衰期较长，支持QD给药；阿泊替尼200mg和300mg多次口服给药后，稳态时暴露量参数与剂量成比例关系。因此，建议阿泊替尼在中国GIST患者中的RP2D确定为300mgQD口服。

有效性数据显示，在阿泊替尼300mg起始剂量组的8例（Ⅰ期3例、Ⅱ期5例）可评估PDGFRAD842V突变患者中，经研究者评估，5例患者达到PR，ORR为62.5%；在300mg起始剂量组的23例可评估的4L+患者中，经研究者评估，有6例患者达到PR，ORR为26.1%。可见，阿泊替尼在携带PDGFRAD842V突变的中国GIST患者中展示出显著的抗肿瘤活性；在4L+的中国GIST患者中也显示出一定的疗效。

医脉通：日前，NMPA已受理了阿泊替尼用于晚期GIST患者两个适应症的上市申请，舒格利单抗（CS1001）的III期临床研究也在国内如火如荼地开展。您对于舒格利单抗（CS1001）、阿泊替尼（CS3007）这两款药物未来在国内的上市，有什么期待吗？

沈琳教授：与其它实体肿瘤相比，消化道肿瘤的靶向与免疫治疗领域发展较为滞后。在既往的一二线治疗中，许多靶向、免疫单药与联合治疗频频遭遇失败，这也令我们反复思考如何去攻克中国消化道肿瘤中遇到的一个又一个难题，促使我们进一步探寻其中机理，明确未来的研究目标。这也是目前许多靶向与免疫药物在消化道肿瘤领域开展一线或更早线治疗的研究目的所在。期待舒格利单抗（CS1001）未来可以有更充分的数据，造福更多患者。

作为首款根据明确基因分型进行用药匹配的精准靶向治疗的创新药，阿泊替尼（CS3007）在KIT外显子17/PDGFRA外显子18突变的晚期GIST和四线治疗的GIST患者中，均表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性良好。阿泊替尼在中国人群中初步桥接研究取得的积极成果，预示着GIST治疗领域取得的巨大进步，也体现了我国临床研究的创新能力取得了进一步提升。在2020年CSCO发布的胃肠间质瘤诊疗指南中，也推荐PDGFRAD842V突变的GIST患者一线使用阿泊替尼（CS3007），四线治疗的患者也可以使用阿泊替尼。我们期待阿泊替尼早日获批，为晚期GIST患者提供新的治疗选择！