心讲座 | 陈鲁原：应用ACEI血肌酐短期升高≥30%该不该停药？

发布时间：2020-10-10 22:20:22来源：门诊新视野

现阶段糖尿病患者在开始使用ACEI后，若血肌酐急性增高≥30%建议停用。早期一些小型研究认为服用RAS抑制后肌酐急性升高是长期肾功能受益的预测因素，但近期有一些相反的结论，并指出血肌酐初期的升高可增加不良心血管和肾脏事件。临床中运用ACEI如血肌酐短期升高特别是超过30%，是否应该停药？这是一个长期令临床医师困惑的问题。在最近举行的2020年中国高血压年会暨第22届国际高血压及相关疾病学术研讨会线上会议上，广东省人民医院陈鲁原教授结合两个大型临床研究进行了详细阐述。

ACEI/ARB引起血肌酐急性升高的原因、机制

少部分患者在服用ACEI/ARB后血肌酐急性上升，需具备以下几个因素：一是过度利尿合并有心衰。二是可能存在双侧肾动脉硬化性狭窄，伴或不伴血脂异常，≥65岁常见。三是本身肾功能已存在问题，血肌酐>1.4mg/dl（124umol/L）。血肌酐正常时应用ACEI可以使估算的肾小球滤过率（eGFR）下降5%-20%，但几乎不影响血肌酐水平，除非存在肾动脉狭窄、过度利尿等。四是联合使用了非甾体类抗炎药。五是快速降压，如长期3级高血压，短期内降至120/75mmHg。

不同情况患者服用ACEI后血肌酐的波动有所不同[1]。（1）肾功能正常者在血容量不足、心力衰竭或双侧肾动脉狭窄情况下开始应用ACEI/ARB后，可能导致血肌酐很快上升；（2）肾功能不全且不存在血容量不足、心力衰竭或双侧肾动脉狭窄情况下服用ACEI/ARB后，血肌酐水平波动不大，无明显降低或升高；（3）肾功能正常者服用ACEI或ARB不会引起血肌酐水平的上升。

ACEI导致血肌酐升高的机制是什么？

有研究表明，当肾脏低灌注和ACE被抑制同时存在时，ACEI治疗就可能引起血肌酐短期明显升高。这一定程度上是因为，在已有肾功能不全且只有少数有功能肾单位的患者中，这些少数的肾单位需要相对较高的肾小球内压以维持肾功能稳定，如此时RAS活性被抑制，有功能肾单位的肾小球内压则下降得更多，导致血肌酐急剧升高；

另外，对肾功能不全患者快速降血压，即使不用ACEI也可导致血肌酐水平的上升。

美国肾脏基金会有一推荐，该推荐认为利用eGFR而非血肌酐对于评估ACEI的正确使用可能更为敏感。患者服用了ACEI/ARB后，当eGFR升高在30%以下，此时无需调整ACEI/ARB剂量，可10~14天测量一次eGFR，如与基线比较升高幅度保持在15%~30%，表示没有问题；如eGFR的升高幅度为30%~50%，此时应减量使用ACEI/ARB，且每隔5~7天测定一次eGFR，使其升高幅度较基线控制在30%以内；如eGFR的升高幅度超过50%，则应停药。（表1）

表1.美国肾脏基金会针对服用ACEI/ARB后早期eGFR下降的用药建议

应用ACEI/ARB初期血肌酐增加与长期不良心肾结局相关

2017年一项发表于BMJ的研究[2]，从1997-2017年英国电子健康数据库纳入122,363名使用ACEI/ARB的患者，观察开始使用ACEI/ARB治疗后，与肌酐浓度增加相关的长期的心肾结局，包括终末期肾脏病（ESRD）、心肌梗死、心力衰竭发生率和死亡率。使用Poinsson回归模型，以校正年龄、性别、年份、社会经济地位、生活方式，是否已合并慢性肾脏病、糖尿病、心血管合并症，是否使用其他抗高血压药物，是否使用非甾体类消炎药（NSIADS），比较使用ACEI/ARB后血肌酐升高不同水平者的心肾结局。

研究发现，1.7%（2,078例）的患者血肌酐增加30%或以上，以女性、年龄偏大、心肾共病多见，使用非甾体类抗炎药、袢利尿剂或保钾利尿剂的患者占较高比例，进一步分析表明血肌酐增加30%或以上与所有结局的校正发生率增加相关，比如发生ESRD、心肌梗死、心衰、死亡风险分别增加3.43倍、1.5倍、1.4倍、1.84倍。不仅如此，血肌酐升高10%-19%患者的死亡风险增加22%，血肌酐升高20%-29%患者的死亡风险增加35%。（图1）

图1.服用RAS抑制剂后血肌酐水平升高与所有结局增加相关

在累计死亡率方面，随访10年结果显示，随着血肌酐升高幅度的增加，患者的累计死亡率也逐年增加。（图2）

图2.服用RAS抑制剂后血肌酐升高幅度的增加与累计死亡率正相关

上述研究仍存在待解决的疑问：使用ACEI/ARB后血肌酐的改变，是否意味着肾脏发生了永久性改变？使用ACEI/ARB后血肌酐的改变导致不良心肾结局发生的内在机制是什么？有专家认为，使用ACEI/ARB后血肌酐升高者本身就是心肾事件发生的高危人群，不应将事件风险全归于药物使用；且队列研究并非干预研究，混杂因素太多，故不足以下结论。因此，是否继续使用ACEI/ARB，其获益与风险还需要进一步研究。

ADVANCE研究最新分析：应用ACEI初期血肌酐增加≥30%该不该停药？

2019年Hypertension杂志发表了一篇ADVANCE研究的最新分析[3]。ADVANCE研究是全球至今为止最大规模的2型糖尿病患者降压研究，纳入11,066例糖尿病患者，平均年龄66岁，32%伴有大血管病史，导入期内接受培哚普利（2mg）+吲达帕胺（0.625mg）治疗6周，6周导入期后随机分为两组：培哚普利+吲达帕胺组和安慰剂组，基线时患者的eGRF<60ml/（min·1.73m2）者占21.7%，将急性期血肌酐增加分为<10%、10%~19%、20%~29%、≥30%四组，中位随访4.4年，首要研究结局为主要大血管事件、新发或恶化肾病、全因死亡率的复合结局。

研究显示，约4.8%患者血肌酐增幅超过30%，4.9%患者血肌酐增幅在20%~29%内；血肌酐增加的患者通常具有以下特征：女性、更高血糖、相对低的eGFR、更快心率、入组前使用ACEI的患者，其血肌酐水平已升高。血肌酐急剧升高程度不同的四组患者，在4年随访过程中，部分患者血肌酐在短期内迅速升高，之后迅速下降，至约4个月后各组均相对稳定且水平相近。（图3）

图3.各服用ACEI初期血肌酐上升水平不同的患者至4个月后趋于稳定且相近

进一步分析发现，随机化前3周血肌酐急性升高与随机化后包括主要的大血管事件、肾病和全因死亡的复合事件，主要大血管事件，新发或恶化肾病及全因死亡在内的初期临床转归几近成正相关关系。（图4）

图4.随机化前3周血肌酐急性升高与随机化后初期临床转归几近正相关

然而，有意思的是，在评估RAS抑制剂治疗后血肌酐急剧升高与长期预后（4.4年）的关系时，可以看到RAS抑制剂的长期影响与短期影响完全相反：服用ACEI有助于降低远期主要不良临床转归复合终点事件风险（HR=0.89，95%CI：0.81~0.89）、全因死亡风险（HR=0.85，95%CI：0.75~0.97），且不同急性血肌酐增加的亚组获益无异质性。（图5）

图5.RAS抑制剂的长期影响与短期影响相反

总结

最后，陈鲁原教授总结到，尽管当前研究结果仍存在一些争议与分歧，但对临床仍具有一定指导意义。首先，糖尿病患者启动ACEI治疗后短期血肌酐增加≥30%可增加近期不良预后风险，包括主要心血管事件、新发肾病或肾病恶化以及全因死亡组成的复合终点事件的风险；其次，无论服用ACEI前3周血肌酐如何变化，患者1年内均趋于稳定；目前来看，持续服用ACEI仍可获益，ADVANCE研究事后分析表明，服用ACEI有助于降低远期主要不良临床转归复合终点事件风险、全因死亡风险，且不同急性血肌酐增加的亚组获益无异质性。

参考文献

[1]ArchInternMed/Vol160.Mar13,2000;685-693.

[2]BMJ.2017Mar9;356:j791.doi:10.1136/bmj.j791.

[3]Hypertension.2019Jan;73(1):84-91.

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