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备受争议的「水合氯醛」,仍然有地方在用

发布时间:2020-10-15 22:20:14来源:临床用药

水合氯醛于1832年被发现,1872年,Pierre医生对其应用于人体静脉麻醉进行了首次报道,之后由于麻醉死亡率较高且患者苏醒慢而备受质疑,后来主要用于动物麻醉。

进入20世纪,随着巴比妥类药物的广泛应用,水合氯醛基本退出了手术麻醉的舞台(动物实验除外)。

1996年至2009年,美国医疗安全协会报告了水合氯醛一些不良反应和死亡病例,并将其列为高危药品。

2012年后,很多产家停止了水合氯醛口服溶液和口服胶囊生产[1]。

2014年被世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构确认为2A类致癌物。

负面信息不断的水合氯醛,临床应用虽呈下降趋势[2],但并未销声匿迹,依旧在临床占据着一席之地,特别是在3岁以下儿童手术室外程序性镇静过程中。在国内,接触儿童患者的医护人员,对水合氯醛也并不陌生,特别是大型医院儿科应用较多。

现实的矛盾,究竟是药物选择的无奈,还是应用者的盲目?

水合氯醛怎么用

水合氯醛可经消化道迅速吸收,其本身半衰期极短,仅数分钟。主要在肝脏代谢为具有活性的三氯乙醇,其血浆半衰期可达7~11小时,脂溶性高,易通过血脑屏障,分布于全身组织,15~30min内产生作用,1小时达高峰,可维持4-8小时,后经肾脏排出。单次应用剂量为8-50mg/kg,单次最大限量1000mg,可口服,也可直肠使用。

在用药助手中搜索「水合氯醛」,查看「10%水合氯醛」说明书中的适应症,其主要有催眠、镇静和抗惊厥3方面的作用。

1.用于催眠:主要用来治疗失眠,特别是入睡困难的患者,既往老年人中应用较多。但2017年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》明确指出,并不将水合氯醛作为临床推荐,在新的教科书中亦做了修改并将其删除,同样不适合应用于儿童失眠[3,4]。

2.用于镇静:由于儿童配合能力差,常不能顺利完成很多医疗检查或操作,以磁共振成像为例,检查时间偏长、对体动要求高,为避免身体活动影响成像效果,常需要对患儿进行镇静,而水合氯醛具有镇静和解除焦虑的作用,在儿科患者中应用较多。

3.用于抗惊厥:较大剂量具有抗惊厥作用,可用于癫痫持续状态的治疗,也可用于小儿高热等引起的惊厥。在癫痫持续状态的处理过程中,国外英、美、欧洲等并未将该药列出,但在国内将其列为常用药之一[5,6]。

4.其他:用于镇痛、酒精戒断等,目前已经不再被推荐[7]。

临床应用有风险

水合氯醛常见的不良反应

①胃肠道症状:

这是最常见的不良反应。由于水合氯醛具有刺激性,味微苦,特臭,口服可引起恶心、呕吐、哭闹,家长常不易接受。而直肠给药也是临床常用的给药方法,可避免胃刺激症状,也适合于年龄更加幼小的婴幼儿,但部分患儿会出现排便反射,使灌肠失败,甚至出现轻度腹泻,一般不需特殊处理。对于有直肠炎和结肠炎的患者则不宜直肠给药。

②呼吸抑制:

这是儿童镇静过程中最被关注的不良反应。主要由药物过量所致,该药4-5g可引起急性中毒,致死量为10g左右,出现后并无特效解药。但并未见到正常剂量所致呼吸抑制的报告。

③镇静时间长:

完成检查或操作后,患儿仍会处于镇静状态。长时间的镇静状态,难免会发生一些意外,如胃食管反流、体位窒息等。如果处于医疗场所护理之下,可能会减少由此带来的次生风险。

④致癌性:

水合氯醛被WHO列为2A类致癌物(注:只对人类致癌性证据有限,对实验动物致癌性证据充分),但单次剂量的致癌风险并不清楚。

⑤其他:

肝肾损害、心脏毒性和低血压、撤药综合征、药物依赖等,偶有发生过敏性皮疹、荨麻疹。由于只是临时使用,临床上出现率很低。但对于心肝肾功能严重障碍者应禁用。

临床中,不良反应多与高剂量和护理不当有关

Grissinger[1]是一名美国医疗安全协会工作人员,他在2019年发表的关于水合氯醛的文章中,总结了9例死亡患者,除1例为应用正常剂量后因体位原因窒息外,其余均为药物过量引起,原因涉及家长自行在家用药(3例,其中:2例未核对药物浓度,1例给了10倍剂量),医院内非专业人士用药(2例),专业人士错误(3例,其中:1例超剂量,1例反复用药,1例镇静后监护不当)等。另外,国外关于水合氯醛的药物信息中,剂量范围为单次25-100mg/kg,最大单次剂量1000mg-2000mg[7],较大的剂量选择范围,同样提高了不良反应发生率。

其他风险

综合水合氯醛的特点及笔者使用经验,总结潜在风险如下:

①院内制剂:

虽然近年已有产家生产10%水合氯醛溶液,但由于各级医院儿科发展参差不齐,更多医院还是选择院内自行配置的的模式,即院内制剂,这可能已经沿用近百年了。

水合氯醛原药是一种白色或无色透明的结晶,在空气中易挥发,易溶于水,易受潮。故医院自行配置储存时,药物浓度、药效稳定性等存在较大不确定性,而且可能涉及法律风险。

②与其他药物序贯应用:

在实际临床工作中,每种药物均可能存在镇静失败的情况,部分医院为了提高镇静效果,特别是对于大龄儿童,可能会进行镇静药物序贯应用,大大增加了呼吸抑制的风险,这是不被推荐的。

③水合氯醛灌肠剂:

水合氯醛灌肠剂,是国内首个儿童专用水合氯醛上市制剂,今年年初投产,目前部分医院已在使用。对于目前新研发的水合氯醛灌肠剂,应用过程中同样需谨慎。该灌肠剂在药品说明书中的适应症为「儿童检查、操作前的镇静、催眠。监护条件下抗惊厥」。尽管强调了抗惊厥应在监护条件下应用,但部分家长可能会院外自行使用,这无疑增加了药物应用的风险。家长是否可以自行正确使用,也应成为医生处方时重点考量的指标。

取而代之的药物

替代药物的优势

关于镇静药物的选择,国外倾向于尽可能通过静脉给药,如丙泊酚、右美托咪定等。对于健康儿童若不能静脉给药者,可口服、舌下或鼻内给予咪达唑仑以及鼻内给予右美托咪定等[8]。其中右美托咪定在儿童非手术性操作及检查中使用率有增高趋势(6.3%-9.3%)[2]

水合氯醛与其他镇静药物相比,在镇静成功率方面持平或有一定优势,但镇静潜伏期、镇静持续时间方面偏长。除呕吐外,在不良反应方面(包括低血压、呼吸事件)也并无明显差异[9-10]。

丙泊酚属于非阿片类镇静催眠药,起效最快(静脉≤0.5分钟)且苏醒时间最短(5-15分钟)。

咪达唑仑为短效苯二氮卓类药物,起效迅速(静脉1-3分钟,非静脉20-30分钟),药效可持续15-60分钟。

右美托咪定是一种选择性α-2肾上腺素受体激动剂,起效相对慢(静脉5-10分钟,非静脉20-30分钟),苏醒时间稍长(30-70分钟)[8]。

水合氯醛起效慢(15-30分钟),镇静持续时间长(4-8小时),甚至一些新生儿可达66小时,婴幼儿可达28-40小时,儿童可达8-12小时[1]。水合氯醛由于为非静脉应用,故起效时间慢,其较长的镇静时间增加了潜在风险,这是水合氯醛最大的劣势。

替代药物在国内应用受限

在国内,右美托咪定常被麻醉科医生或重症监护室医生使用,其他科室医生应用较少;同时,右美托咪定说明书中明确指出不推荐用于18岁以下儿童,而且国内缺乏鼻内等其他相应剂型。

丙泊酚可用于3岁以上儿童全身麻醉,但不用于16岁以下儿童镇静。

咪达唑仑,是一个有好的药物,但国内只有静脉剂型,且药品说明书中建议在能够提供心肺监测的机构使用,这一定程度上加重了医生对其安全性的担忧。

小结

水合氯醛应用最大的不足是起效稍慢、作用时间长、以及使用过程易出错,但对于药物选择性有限的国家和地区,水合氯醛仍是不错的选择。注意使用时务必进行严格药物管理并规范应用,使用前评估儿童的健康状况,使用时由专业人士在专业场所进行,全程做好监护,不应由家长自行使用、自行离院观察。

相信随着医学的发展,会有更好的药物出现,水合氯醛终将完全被取代[11]。

策划|小舒克绪国

投稿|drugs@dxy.cn

题图|站酷海洛

参考文献

[1]GrissingerM.ChloralHydrate:IsItStillBeingUsed?AreThereSaferAlternatives?PT.2019Aug;44(8):444-459.

[2]KamatPP,McCrackenCE,SimonHK,StormorkenA,MalloryM,ChumpitaziCE,CraveroJP.TrendsinOutpatientProceduralSedation:2007-2018.Pediatrics.2020May;145(5):e20193559.doi:10.1542/peds.2019-3559.

[3]中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南[J].中华医学杂志,2017,97(24):1844-1856.

[4]贾建平,苏川.神经病学(第8版)[M].人民卫生出版社,2018.462.

[5]姜玉武.儿童惊厥及惊厥性癫痫持续状态的急诊处理[J].中华儿科杂志,2011,49(008):592-595.

[6]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册[J].2015.86.

[7]Lexicomp.Chloralhydrate(UnitedStates:Notavailable):Druginformation[EB/OL].https://www.uptodate.com/contents/chloral-hydrate-united-states-not-available-drug-information?search=水合氯醛&source=panel_search_result&selectedTitle=2~25&usage_type=panel&display_rank=1&kp_tab=drug_foreign#F50988180.

[8]CraveroJP,RobackMG.手术室外儿童程序镇静的药物选择[EB/OL].https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/selection-of-medications-for-pediatric-procedural-sedation-outside-of-the-operating-room?search=水合氯醛&source=search_result&selectedTitle=4~25&usage_type=default&display_rank=2#H2253079.

[9]ChenZ,LinM,HuangZ,ZengL,HuangL,YuD,ZhangL.Efficacyofchloralhydrateoralsolutionforsedationinpediatrics:asystematicreviewandmeta-analysis.DrugDesDevelTher.2019Jul31;13:2643-2653.doi:10.2147/DDDT.S201820.

[10]LianX,LinY,LuoT,YuanH,ChenY.Comparisonofdexmedetomidinewithchloralhydrateassedativesforpediatricpatients:Asystematicreviewandmeta-analysis.Medicine(Baltimore).2020Jul31;99(31):e21008.doi:10.1097/MD.0000000000021008.

[11]FarrKM,MoffettBS,JonesJL,RogersAP,ChumpitaziCE.ChloralHydrateSedationinaDexmedetomidineEra.HospPharm.2020Aug;55(4):236-239.doi:10.1177/0018578719836639.

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