SSRI为何缺乏线性量效关系？来自5-HT1A自受体的一种解释 | 专家视角

发布时间：2020-10-30 22:20:07来源：医脉通精神科

近日，Braun等开展了一项严谨的meta分析，通过直接比较不同剂量SSRI的疗效探讨了此类抗抑郁药的量效关系。结果显示，就研究设定的低、中、高剂量范围而言，SSRI并不存在具有显著临床意义的量效关系。

这一结果也与Furukawa等基于间接比较开展的meta分析结果一致。Dold等也发现，若标准剂量SSRI初始治疗无效，加量并不会带来疗效的显著提升。

究其机制，Braun引用了一组SPECT数据——使用较低剂量的帕罗西汀时，5-HT转运体阻断率约为80%；加量后，阻断率仍为80%，而抗抑郁疗效也无差异。这或许是SSRI缺乏显著量效关系的一种可能的机制。

本文作者在此提出另一种机制，即5-HT1A自受体介导的生理负反馈——

一般认为，现有抗抑郁药的疗效多建立在5-HT和/或NE转运体药理学阻断的基础上，起效存在延迟且疗效往往有限。上述缺点部分来自于生理负反馈机制的激活，而自受体（如5-HT1A、5-HT1B、肾上腺素能α2受体）及突触后受体（如5-HT3受体）均参与其中。位于5-HT神经元胞体及树突的5-HT1A自受体及位于轴突末端的5-HT1B受体介导了负反馈机制，并紧密调控5-HT的神经传递。使用SSRI治疗时，这些自受体产生了以下效应：

图1胞体-树突区的5-HT浓度升高主要发生于胞体-树突区，轴突末端5-HT浓度升高不多（StahlSM.2013）

如图1，SSRI治疗早期，SSRI阻断5-HT转运体，最初主要升高胞体-树突区（图片左侧）的5-HT浓度，并激活了此区域的5-HT1A自受体，而仅轻微升高轴突末端（图片右侧）的5-HT浓度。

5-HT1A自受体在抑制5-HT合成及5-HT神经元放电方面具有很高的活性，进而导致分泌至突触间隙的5-HT减少。

图2胞体树突区5-HT1A自受体下调，轴突末端5-HT释放增加（StahlSM.2013）

如图2，随着SSRI剂量的升高，胞体-树突区5-HT1A自受体下调，5-HT合成及神经元放电恢复，导致突触间隙5-HT浓度升高。

然而，进一步增加SSRI剂量时，过多的5-HT又可以激活剩余的5-HT1A自受体，再次抑制5-HT合成及神经元放电，导致分泌至突触间隙的5-HT减少，导致SSRI疗效降低。

以上是本文作者针对高剂量SSRI并不能带来额外疗效的机制的一种假设。Braun等指出，高剂量（超过标准剂量范围）与中剂量（标准剂量范围）的SSRI并无显著疗效差异；而基于本文作者的猜测，继续加量不仅无法增加疗效，反而可能降低疗效，至少可以解释SSRI为何缺乏线性量效关系。

综上，5-HT转运体与5-HT1A自受体的关系仍有待进一步探讨；但在讨论SSRI的量效关系时，上述两个因素均应纳入考虑。

文献索引：TeraoT.Dampeningantidepressanteffectsvia5-HT1Aauto-receptors.ActaPsychiatrScand.2020Oct16.doi:10.1111/acps.13244.Epubaheadofprint.PMID:33067855.

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