Dupilumab达到Ⅲ期终点，降低儿童哮喘发作近65%，改善肺功能

发布时间：2020-11-04 19:20:20来源：医脉通呼吸频道

哮喘全球防治创议(GINA)2019建议，6-11岁中重度哮喘患儿（第3-4级）应首选吸入性糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）治疗，而长期使用存在诸多不良影响。

近日，赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）联合进行的度普利尤单抗（Dupilumab，达必妥®）治疗6-11岁中重度哮喘控制不佳儿童患者的关键Ⅲ期临床试验（LIBERTYASTHMAVOYAGE），达到主要终点和关键次要终点。试验主要结果包括：

✔6-11岁儿童数据表明，Dupilumab有望成为同类最佳治疗选择

✔与安慰剂相比，Dupilumab在一年内减少了近65%的严重哮喘发作

✔2周内肺功能显著迅速改善，并持续至52周

✔进一步证明了Dupilumab良好的安全性

研究背景

据世界卫生组织估计，全世界有2.35亿人患有哮喘。我国20岁及以上人群哮喘现患率已达4.2%，仍有20%以上的儿童哮喘未达到良好控制。

对于中重度儿童哮喘患者来说，吸入性糖皮质激素（ICS）等标准治疗往往是不够的，中重度哮喘患儿仍持续出现咳嗽、喘息和呼吸困难等症状，并有严重哮喘发作的风险。由于症状明显，需要长期频繁住院和使用糖皮质激素治疗，存在重大风险,控制不佳的哮喘会严重影响儿童学业及生活质量。

研究设计

LIBERTYASTHMAVOYAGE是一项随机，双盲，安慰剂对照，Ⅲ期临床试验，纳入408例6-11岁中重度哮喘控制不佳儿童患者，评估了Dupilumab（一种可抑制白介素4和白介素13蛋白信号传导的全人源单克隆抗体）作为标准疗法（中剂量ICS加第二种控制药物，或高剂量ICS加或不加第二种控制药物治疗）添加治疗的有效性和安全性。在标准治疗基础上，根据患者体重每2周一次皮下注射Dupilumab100mg/200mg或安慰剂。

该试验中超过90％的儿童患有至少一种并发的2型炎症，包括特应性皮炎和嗜酸性食管炎。试验周期为52周，研究主要终点：评估2个主要指定人群中严重哮喘发作的年化率：①基线检测血液EOS（嗜酸性粒细胞）≥300细胞/微升的患者；②具有Ⅱ型炎症标志物的患者：FeNO（呼出气一氧化氮）≥20ppb或EOS≥150个细胞/微升。

研究结果

✔在52周时，与安慰剂组相比，Dupilumab一年内降低严重哮喘发作率高达65%（p<0.0001）（100mg组）和59%（p<0.0001）（200mg组）。

✔与基线检查相比，12周时，Dupilumab对肺功能改善了10.15%（100mg组）和10.53%（200mg组）；安慰剂为4.83%和5.32%。试验两周就观察到这种有临床意义的肺功能改善，并且持续到52周。

✔临床试验的安全性结果与12岁及以上中度至重度哮喘患者的已知安全性相一致。

✔不良事件总发生率，Dupilumab为83%，安慰剂为80%。最常见的不良反应是注射部位反应(Dupilumab为18%，安慰剂为13%)；病毒性上呼吸道感染（Dupilumab为12%，安慰剂为10%)和嗜酸性粒细胞增多症(Dupilumab为6%，安慰剂为1%)。

研究结论

Dupilumab治疗6-11岁儿童哮喘的Ⅲ期临床试验结表明，标准治疗基础上添加Dupilumab，有助于控制症状和降低恶化率外，还能改善患者的肺功能，成为唯一一个在Ⅲ期对照试验中改善儿童肺功能的生物制剂，其安全性数据与青少年和成人试验的结果基本一致。

讨论

2型辅助性T细胞(Th2)介导的炎症反应在哮喘的发病机制中占据重要位置，Th2细胞通过释放IL-4、IL-5、IL-13参与哮喘的气道炎症反应。该试验表明Dupilumab这种全人源单克隆抗体,可特异性抑制IL-4和IL-13的过度激活信号，从而抑制Th2型炎症反应，减少重症哮喘急性发作，并且改善重症哮喘患者的肺功能。

Dupilumab于2017年上市后，用于治疗6岁及以上的中重度特应性皮炎患者，是首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，也为中国患者提供了全新的治疗选择。2018年，批准用于治疗年龄在12岁及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者。进行中的涉及Dupilumab治疗2型炎症引起的各种慢性疾病的试验还包括：儿童特应性皮炎（6个月~5岁，Ⅲ期），嗜酸性食管炎（Ⅲ期），慢性阻塞性肺疾病（Ⅲ期），大疱性类天疱疮（Ⅲ期），结节性痒疹（Ⅲ期），慢性自发性荨麻疹（Ⅲ期），以及食物和环境过敏（II期）。

参考文献：

1.Dupilumabreducessevereasthmaexacerbationsinchildren.October28,2020.Healio.

2.Dupixent®(dupilumab)significantlyreducedsevereasthmaattacksinchildrenandistheonlybiologictodemonstrateimprovementinchildren’slungfunctioninarandomizedPhase3trial

3.FDAapprovesasthmaindicationforDupixent®(dupilumab)

4.BassaniC,RossiL,SiverisK.Useofdupilumabonthetreatmentofmoderate-to-severeasthma:asystematicreview.RevAssocMedBras(1992).2019Oct10;65(9):1223-1228.

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