“氏”说新语，大咖解惑｜听宋传贵教授聊聊PI3K信号通路与PI3Kα抑制剂

发布时间：2020-11-10 21:20:24来源：医脉通肿瘤科

乳腺癌是女性中最为常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。近年来发现，磷脂酰肌醇３-激酶（PI3K）介导的信号通路在乳腺癌的发展中发挥着重要作用，以此信号通路中的关键分子为靶点的抗癌治疗成为了近几年的研究热点，其中PI3Kα抑制剂已取得突破性进展。近日，医脉通有幸邀请到了福建医科大学附属协和医院乳腺外科宋传贵教授，就“PI3K信号通路的研究进展，以及PI3Kα抑制剂在乳腺癌治疗中的价值“进行分享。

宋传贵教授

福建医大附属协和医院乳腺外科行政副主任

主任医师、博士生导师、复旦大学（上医）肿瘤学博士

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委

中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员

国家卫计委临床合理用药乳腺组委员

JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委

医脉通：什么是PI3K信号通路？其在乳腺癌中发挥着什么样的作用？

宋传贵教授：PI3K信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一，也是癌细胞中常见的异常表达信号通路。PI3K信号通路参与了细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节，PI3K、Akt和mTOR是该通路的3个重要“连接点”，其中PI3K通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着关键角色1-3（图1）。

图1PI3K/Akt/mTOR信号通路是调节蛋白质合成的主要信号通路，促进细胞周期进展，细胞生存、增殖和分化。

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；mTORC2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2；PDK1，磷酸肌醇依赖性激酶-1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚基α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；RTK，受体酪氨酸激酶

PI3Ks是一种脂质激酶蛋白家族，分为三类（I，II和III），各亚型的结构与功能各异，目前研究最广泛的为I类PI3K。I类PI3Ks可细分为IA和IB两个亚型，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成，其中催化亚基p110有四种亚型结构，所以I类PI3Ks又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3Kγ。PI3Kα分布于各组织器官，与癌症密切相关4。

乳腺癌的发生与PI3K信号通路的异常激活及其相关基因突变有关，最常见的突变基因为PIK3CA（组成PI3Kα的p110α由该基因编码）。研究发现，约40％的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变5。

此外，PI3K信号通路转导异常与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关，内分泌耐药模型中可见PI3K通路常过度活化6。总之，针对PI3K信号通路的靶向治疗可抑制肿瘤细胞的生长增殖，促使其凋亡，且联合内分泌治疗可产生协同效果。

医脉通：日前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公布，在研新药PI3Kα抑制剂Inavolisib（GDC-0077）已在中国获批临床试验。您能否介绍一下这一抗癌新药及其作用机制？

宋传贵教授：Inavolisib是一种PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂，相较于其他PI3Ks，其对PI3Kα的选择性更强（Inavolisib对PI3Kα的选择性是对其他I类PI3K亚型的300倍）。此外，Inavolisib可以蛋白酶体依赖性方式诱导p110α突变体降解，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而更强力、更持久地抑制肿瘤细胞增殖和生长（图2）。在PIK3CA突变型乳腺癌移植瘤模型中，Inavolisib单药及与抗雌激素联合治疗均显示出抗肿瘤活性7。

图2inavolisib的作用机制

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；mTORC2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2；PDK1，磷酸肌醇依赖性激酶-1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚基α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；RTK，受体酪氨酸激酶；Ser473，丝氨酸473；Thr308，苏氨酸308

目前有两项Inavolisib临床研究正在开展。一项为开放标签、剂量递增的I/Ib期研究，评估在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中，Inavolisib单药和联合内分泌治疗+CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效和安全性（图3）。结果提示，Inavolisib单药及联合治疗均显示出抗肿瘤活性，以及可控的安全性8-10。

图3一项在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中评价Inavolisib单药和联合内分泌治疗+哌柏西利的I/Ib期研究（NCT03006172）

在A组中，Inavolisib单药治疗显示出初步抗肿瘤活性和可控的安全性，20例患者中有5例观察到部分缓解，最佳总体缓解率（bestoverallresponse，BOR）达25%，临床获益率（clinicalbenefitrate，CBR）达45%，并确定最大耐受剂量为9mg8。在B组中，Inavolisib+标准来曲唑+哌柏西利同样表现出良好的初步抗肿瘤活性，有15例患者观察到部分缓解（BOR率：46％），CBR达79%。C组中，Inavolisib+来曲唑治疗后，6例患者观察到部分缓解（BOR率：16%）9。

D组中，Inavolisib联合氟维司群显示出可控的安全性，与Inavolisib单药相似的药代动力学，初步的抗肿瘤活性，以及对ctDNA中PIK3CA突变等位基因频率具有药效学（Pharmacodynamics，PD）调节作用（图4）。同时提示，进食不影响Inavolisib单次给药后或稳态时的吸收速率或程度10。

图4D组研究的初步结果分析

注：*临床获益率：SD≥24周、PR或CR；C，周期；CDK4/6i，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；CR，完全缓解；ctDNA，循环肿瘤DNA；D，天；MAF，突变等位基因频率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；SLD，最长径总和

另一项名为INAVO120的随机双盲、安慰剂对照的的全球III期研究目前正在进行中，评价Inavolisib+哌柏西利+氟维司群联合应用在PIK3CA突变型、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性（图5）11。该研究目前正在入组阶段，预计将在全球210个中心入组约400例患者。研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、BOR、DOR和OS等。目前福建医科大学附属协和医院也将参与这项研究，欢迎符合条件的患者来我中心咨询。

图5INAVO120研究设计

医脉通：目前在研的PI3Kα抑制剂都有哪些？进展如何？

宋传贵教授：除了Inavolisib外，目前在研PI3Kα抑制剂包括alpelisib、taselisib、MLN-1117和ASN003（PI3Kα和BRAFV600E/K双重抑制剂）。这些药物均已进入临床研究阶段，在PIK3CA突变、耐受性良好的患者中显示出良好的疗效。与广谱型PI3K抑制剂相比，PI3Kα特异性抑制剂脱靶效应更小12。

Alpelisib的III期研究结果显示，对于在内分泌治疗期间或之后疾病进展的PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，与接受安慰剂+氟维司群治疗相比，接受alpelisib+氟维司群治疗患者的PFS显著较长（11.0vs.5.7个月；P＜0.001），且估计疾病进展或死亡风险降低35%13（图6）。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了SOLAR-1研究的最终OS分析结果，在PIK3CA突变队列中，Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群组的中位OS延长了7.9个月（39.3vs.31.4个月），但并未达到统计学差异（HR：0.86；P=0.15）。进一步亚组分析显示，对于有肺/肝脏转移的患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群治疗中位OS延长了14.4个月（37.2vs.22.8个月；HR：0.68）；而对于血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群组的中位OS延长了9.2个月（34.4vs.25.2个月；HR：0.74）14。该研究表明，在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗加用PI3Kα抑制剂可改善患者结局，证实PIK3CA是该患者人群的一个重要治疗靶点。

图6Kaplan-Meier分析：在PIK3CA突变癌症患者队列中，alpelisib+氟维司群组vs.安慰剂+氟维司群组的PFS13

taselisib的首个临床研究入组了34位晚期实体瘤患者患者，在接受taselisib治疗后，有PIK3CA突变患者队列的ORR为36％（5/14），而没有PIK3CA突变患者队列的ORR为0％（0/15）15。

医脉通：据悉，美国FDA已批准FoundationOneCDx用作alpelisib联合氟维司群的伴随诊断16。您能否为我们讲解一下该技术是如何指导PI3Kα抑制剂更精准地治疗乳腺癌患者的？

宋传贵教授：如上所述，PI3Kα抑制剂单药或联合治疗可使有PIK3CA突变的癌症患者显著获益，而如何寻找到有PIK3CA突变的患者是这一治疗方案得以实施的关键。FoundationOneCDx是一种二代测序（NGS）技术，其原理是将分离的单个细胞的微量全基因组DNA进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后进行高通量测序。该技术可检测乳腺癌中的多个PIK3CA突变位点，指导PI3Kα抑制剂的精准治疗17。

有研究为8654例晚期乳腺癌患者使用NGS技术诊断，结果在6959例患者中发现至少一种基因突变，超过半数的乳腺癌患者（51%）存在PI3K通路异常且对靶向该通路的抑制剂敏感18。可以看到，通过NGS检测可将乳腺癌基于驱动基因分类（图7），更精确地指导靶向药物的治疗。

图7基于亚型（左）或驱动基因（右）的转移性乳腺癌分类18

SOLAR-1研究中的PIK3CA突变通过PCR方法进行，后使用FoundationOneCDx对71%的样品进行回顾性测序，在PCR检测PIK3CA突变阴性的患者中有16%通过FoundationOneCDx检测到了PIK3CA突变，而在PCR检测PIK3CA突变阳性的患者中有93%通过FoundationOneCDx检测到PIK3CA突变。总体而言，通过PCR评估的PIK3CA突变患者队列中，接受alpelisib+氟维司群治疗患者的疾病进展风险降低了35%；而通过FoundationOneCDx评估的PIK3CA突变患者队列中，患者的疾病进展风险降低了45%13,19。

结语

许多乳腺癌患者存在PI3K基因突变，导致PI3K蛋白通路异常活化，其多数的突变位点位于PIK3CA基因。随着抗癌领域精准诊疗时代的来临，以PI3K蛋白信号通路中的关键分子为靶点的抗癌治疗已成为研究热点。作为强选择性PI3Kα抑制剂，Inavolisib（GDC-0077）已在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性，和可控的安全性。此外，备受瞩目的III期INAVO120研究目前正在入组阶段，福建医科大学附属协和医院将作为其中一家中心开展该研究，该研究旨在进一步评价Inavolisib+哌柏西利+氟维司群联合应用在PIK3CA突变型、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。总之，在乳腺癌领域，PI3Kα抑制剂已取得突破性进展，值得持续关注。

往期回顾：

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