血压论坛 | 刘靖：降压治疗需要区分噻嗪型与噻嗪样利尿剂吗？

发布时间：2021-02-28 20:57:36来源：门诊新视野

讲者北京大学人民医院刘靖教授

伴随着包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）等在内的新型降压药物的不断问世，作为一种较为古老的降压药物——利尿剂在临床中的使用比例不断下降；我国作为一个盐敏感性高血压比例相对较高的国家，利尿剂如能得到合理应用，对于提高我国高血压控制率、改善我国高血压管理现状具有重要意义。在2009年发表于NEJM的回顾利尿剂在高血压治疗领域使用50年的综述中，著名国际高血压领域专家MichaelE.Ernst教授评述道：无论是单药治疗还是联合治疗，利尿剂均可有效减少高血压相关的心血管事件发生率和死亡率[1]。

利尿剂：降压治疗的基石

在不同药物治疗阶段，利尿剂对于血流动力学和生理指标的影响有所不同。在短期应用中（最初2~4周），利尿剂可引起心输出量下降、血浆容量减少、血浆肾素活性有所增加、外周阻力短暂升高，总体上血压下降。然而，在长期应用中（超过1个月），上述的血流动力学参数和生理指标变化将发生改变，表现为心输出量增加、血浆容量有所回升、血浆肾素活性持续增高、外周阻力逐渐下降，总体上血压持续下降。此外，停药治疗后，相关的参数也将发生部分改变。（表1）

表1.利尿剂的降压机制

针对利尿剂心血管保护作用的相关研究颇多，其中最为经典的研究为ALLHAT研究，该研究是由美国NIH启动的一项非商业赞助的降压药物头对头比较，其中包括新型降压药如CCB氨氯地平、ACEI赖诺普利和传统降压药物利尿剂氯噻酮，该研究在发生冠心病的高风险人群中进行了长达7年的观察；亚组分析显示，不同降压药物之间在降低全因死亡、冠心病事件、心血管疾病方面无明显差异，但在卒中、心衰、因心衰住院方面，利尿剂氯噻酮均显现出远优于CCB和ACEI效果。正是基于ALLHAT研究的结果，美国JNC7指南确定了以利尿剂作为无禁忌症的所有高血压患者的初始治疗药物，在此基础上，血压未控制时可考虑联合用药。

近年来，利尿剂的疗效也得到了相关研究报道的再次肯定。2015年发表于JHypertens的报道针对利尿剂进行了如下概括：当前已有足够证据显示利尿剂可明显减少所有致死性和非致死性心血管结局[2]。该研究同时梳理了其它降压药物疗效：比如β受体阻滞剂可能在减少心血管死亡方面具有显著效果，但其它事件包括冠心病、全因死亡并未显示出明显作用；同样，其它的降压药物如ACEI、ARB在降低心血管死亡和全因死亡方面暂无直接证据，CCB可降低卒中、心血管死亡和全因死亡风险，但暂未有证据表明其可显著降低冠心病和心衰风险。

2018年同样发表于JHypertens的荟萃分析[3]分析了五大类降压药物在年轻或老年患者中的获益，再次强调了利尿剂在致命性和非致命性心血管保护方面的作用，且在年轻和老年患者中均显现出一致性，CCB、ACEI、ARB也显现出了类似效果，但β受体阻滞剂只有在年龄＜65岁的中青年患者中才具有类似作用。综上，不管是早期还是近期研究分析均一致验证了利尿剂是降压治疗的基石，其带来的获益很难被其它新型降压药物所超越。

噻嗪型与噻嗪样利尿剂的区分

利尿剂包括噻嗪型利尿剂（如氯噻嗪、氢氯噻嗪等）、噻嗪样利尿剂（如氯噻酮、吲达帕胺等）。不同类型的利尿剂在口服之后的药代动力学参数差异非常大：比如氢氯噻嗪的清除半衰期为9~10h，相比之下氯噻酮的清除半衰期可长达50~60h，吲达帕胺也可长达14h。因此，后两者可满足24h长时间平稳血压控制。其它方面，包括蛋白结合率、药物清除途径方面，不同药物之间也有明显差别。（表2）

表2.噻嗪型与噻嗪样利尿剂的比较

以利尿剂中最为常用的氢氯噻嗪和氯噻酮进行直接比较可以发现，两者药物起效时间相似（≈2h），但药物达峰时间氯噻酮相对更快（1.5~6hvs.4~6h），且氯噻酮的作用时间明显更长（48~72hvs.6~12h），此外氯噻酮的清除半衰期也明显远远超出氢氯噻嗪。这也正是氯噻酮在降压和心血管保护方面优于氢氯噻嗪的重要原因。（表3）

表3.氢氯噻嗪与氯噻酮的比较

如采用诊室血压可能仍存在机会性误差的话，通过动态血压监测来判定不同降压药物的真正血压下降，这将相对更为客观。2011年JACC杂志发表的一项汇总分析[5]比较了以氢氯噻嗪为代表的噻嗪型利尿剂和其它类型降压药物（包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB），结果显示在常规治疗情况下，氢氯噻嗪无论是降低动态SBP或降低动态DBP的幅度均远远不及其它类型降压药物。

值得指出的是，不管是降低血压还是管理血脂等，最终目的是降低心血管事件。一项涉及19项RCT研究、纳入超过11万例不同类型高血压受试者的汇总分析[6]，比较了噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂在不同心血管事件获益方面的差异。研究显示，在减少总心血管事件方面，与对照组相比，噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂显示出一致性更多获益，即通过这两类药物降低血压均可更进一步减少总体心血管事件，且噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂与对照药物相比，在减少冠心病事件方面无明显差别。此外，在降低心衰事件方面，噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂与对照药物相比优势明确。然而，在卒中事件中，只有噻嗪样利尿剂明显优于对照药物，噻嗪型利尿剂未显示该优势。（图1）

图1.汇总分析：噻嗪样和噻嗪型利尿剂对于不良事件的影响

总结

利尿剂作为一类传统的降压药物虽然应用于临床已有近60年历史，但截止目前其仍然是降压治疗的基石，即便是在当前新药不断涌现已成为目前降压治疗的主要选择的大背景下。从降压疗效和心血管保护方面来看，至今新型降压药物仍难以超越传统利尿剂。在利尿剂当中，噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂的降压疗效和心血管保护作用差异非常巨大，以吲达帕胺和氯噻酮为代表的噻嗪样利尿剂在降压和心血管保护方面显然明显优于噻嗪型利尿剂。

参考文献

[1]NEnglJMed2009;361:2153-2164.

[2]JHypertens.2015;33:195-211.

[3]JHypertens.2018;36:1637-1647.

[4]JCellMolMed.2017;21:e13205.

[5]JACC.2011;57,Issue5.

[6]AmJHypertens.2015;28:1453-1463.

文章来源

2020年中国高血压年会暨第22届国际高血压及相关疾病学术研讨会

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