抽丝剥茧，探讨神经病理性疼痛的治疗
发布时间：2021-06-09 12:00:13来源：人福镇痛E线
PART
01
由一个病例探讨TENS
治疗神经病理性疼痛的可行性
早在多年前，便有相关学者提出经皮神经电刺激（TENS）治疗神经病理性疼痛的可行性，其核心问题在于TENS的电刺激频率。高频电刺激引起强啡肽释放增加、低频电刺激引起脑啡肽释放增加、高低频刺激交替时强啡肽和脑啡肽释放都增加。
三叉神经痛被称为人类最大的痛苦之一，临床治疗手段虽然不少，但尚无一种公认的理想的治疗手段，其主要原因是三叉神经痛发病机制尚未阐明。安建雄教授回忆起一个令他印象深刻的三叉神经痛治疗病例：一例手术治疗失败的顽固性三叉神经痛患者，尝试接受TENS治疗后，疼痛居然完全消除。这个病例让安建雄教授非常震惊，由此展开了抽丝剥茧，探讨神经病理性疼痛治疗的研究过程。
安建雄教授首先将TENS治疗应用于所有三叉神经痛患者，观察后发现，约1/4患者疼痛得以治愈、约1/4患者完全无效、约1/4患者疼痛显著缓解、约1/4患者则表现为疼痛部分缓解，比例分配非常均衡。由此得出结论，深入后续研究的基础是成功建立三叉神经痛动物模型。
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02
成功建立神经病理性疼痛
动物模型夯实基础
目前基于三叉神经痛的发病机制，已有的中枢性病源学说、周围性病源学说、血管压迫学说等都不能完整地解释该病临床现象。三叉神经痛机制的研究障碍之一是缺乏一个理想的动物模型，以往用于研究三叉神经痛的脑闩下蛛网膜下腔注射微量青霉素G-K引起大鼠三叉神经痛样反应模型、慢性压迫性损伤大鼠眶下神经模型及猫去牙髓模型等均有操作复杂、特异性不高等缺点。
安建雄教授认为，建立三叉神经痛动物模型是探讨TENS治疗三叉神经痛机制的基础，于是带领团队反复实验，最终通过给予大鼠眶下神经干注射蛇毒的方式，成功建立三叉神经痛动物模型，而且这个模型反复造模成功率极高、模型稳定性极强。后续研究团队还尝试用相似的方法成功建立了臂丛神经痛（BPN）和丘脑痛动物模型，进一步夯实了研究基础（相关研究已发表在Anesthesia&Analgesia和PainPhysician）。
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03
EA+BPN=镇痛效果显著
BPN是慢性持续性疼痛的常见形式，电针（EA）则被广泛应用于神经病理性疼痛的治疗之中。安建雄教授团队创新性地建立蛇毒诱导的BPN大鼠模型，以评估反复EA刺激治疗臂丛神经下干顽固疼痛的疗效：研究团队将66只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照（NC）组、臂丛神经痛（BPN）组、假EA刺激BPN组、术后第1天开始EA刺激（EA1）组和术后第12天开始EA刺激（EA12）组，并给予大鼠右臂丛神经下干注射蛇毒。EA1组和EA12组分别在术后第1天或术后第12天，于右侧“手三里”和“曲池”穴位予以EA刺激。EA刺激采取恒定方波，2Hz和100Hz交替频率，强度范围为1-1.5-2mA，时间为30分钟，两组均每隔一天完成12次治疗。研究结果表明，BPN模型建立后，大鼠同侧和对侧的机械痛阈（MWT）均显著降低（P<0.05）；但在EA干预后，MWT显著增高（P<0.05）；与EA12组相比，EA1组的镇痛效果更显著，在探究行为中也观察到类似的结果；手术后第12天，研究者在光学显微镜下观察到EA刺激后，右臂丛神经和颈髓（C8-T1）的炎症反应明显减弱，并且其脱髓鞘改变也发生逆转。由此，可得出结论，反复EA刺激治疗臂丛神经下干顽固疼痛的疗效显著（相关研究已发表在PainPhysician）。
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04
以神经修复代替毁损治疗三叉神经痛
三叉神经痛表现为一侧面部三叉神经分布区内反复发作的阵发性剧烈痛，分为原发性和继发性，后者以肿瘤和带状疱疹（后）神经痛多见。三叉神经痛多数属于神经病理性疼痛，曽被称为“天下第一痛”。
正是由于治疗困难，治疗手段也名目繁多，神经内、外科分别使用药物和手术疗法，而疼痛科医师主要使用介入治疗方法。介入治疗是目前治疗三叉神经痛的主流方法，以往多以神经损毁或阻断为目的，包括化学性（酒精、石碳酸和阿霉素等）和物理性（射频热凝、球囊压迫）阻断。
三叉神经痛治疗可以分为神经损毁和非损毁性方法。神经损毁疗法的优点是起效快，但有损毁神经支配区麻木和肌肉瘫痪等并发症，而且复发也不可避免。神经损毁后疼痛缓解不满意或者复发后的治疗更加困难。用神经修复疗法治疗三叉神经痛不仅可以有利于患者生活质量，也为患者远期治疗和康复留有余地。令人欣慰的是，近年来相关学者已经注意到神经损毁的后果和危害，射频技术用于疼痛治疗时，开始倾向属于神经调控的低温脉冲刺激。
三氧具有广谱抗炎作用，基于此，安建雄教授团队依据“导弹+䉈弹”，在CT或C型臂引导下半月神经节周围注射三氧，即三氧神经修复疗法对各类三叉神经痛的总有效率接近90%，复发率小于6%，对带状疱疹后神经痛等继发性三叉神经痛不仅镇痛效果良好，且神经修复作用（痛、温、触觉及皮温等）显著，并经多中心研究证实（论文发表与JPainRes，述评发表在《中华疼痛学杂志》）。
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05
新型动物模型为征服丘脑痛带来希望
丘脑痛是中枢神经系统损伤或功能障碍引起的神经病理性疼痛，由Edinger医生于1891年首次提出，国际疼痛研究会（IASP）将丘脑痛定义为“由于中枢神经系统病变或功能障碍引起的疼痛症状”。丘脑痛大多于脑出血或梗死后发生，主要表现为单侧肢体难以忍受的疼痛、轻度瘫痪、深浅感觉障碍、共济失调、立体失认等，虽然无致死危险，但疼痛难忍，病程缠绵，严重影响患者的生活质量。即使使用当今最先进的药物（抗癫痫药），物理（经颅磁刺激）和手术（脑深部电刺激、扣带回切开术）疗法，也根本无法达到满意疗效。丘脑痛治疗难以奏效的主要原因为发病机制不清楚，因此探索疾病发病机制的关键是建立理想的动物模型。安建雄教授团队利用大鼠脑立体定向技术，将微量蛇毒因子注射至大鼠单侧丘脑腹后外侧核成功建立新型丘脑痛大鼠模型，并通过一系列试验手段测试大鼠疼痛部位、程度以及肢体运动功能，同时探究了电针和普瑞巴林两种治疗手段对该模型的治疗效果，最后通过透射电镜观察大鼠脑组织超微结构的改变。研究结果表明，将微量蛇毒注射至大鼠单侧丘脑腹后外侧核后，大鼠除外术侧面部痛觉超敏以及对侧上肢运动功能障碍外，同时出现自发性疼痛现象；形态学显示术侧丘脑腹后外侧核神经元超微结构破坏。该研究发现，电针治疗可使大鼠疼痛反应及肢体运动功能障碍明显恢复的同时，破坏的超微结构也得以修复；但公认的治疗神经病理性疼痛的普瑞巴林对丘脑痛大鼠模型的疼痛反应、肢体运动功能以及神经元超微结构破坏均无改善作用（相关研究已发表在PainPhysician）。安建雄教授指出，丘脑痛动物模型的中枢神经改变与外周神经组织表现出的广泛损伤不同，脑细胞破坏局限在丘脑局部，而且针对丘脑痛，传统的抗癫痫药物和三氧治疗都没有效果，但是电针和经颅磁刺激等物理神经调控可有效控制疼痛。上述研究结论与临床丘脑痛的发病症状及相关治疗效果相似，是未来研究丘脑痛发病机制较理想的新型丘脑痛大鼠模型，相信利用这一新型丘脑痛模型深度探究丘脑痛发病机制，将为人类寻求更有效的丘脑痛治疗策略提供有力支持。
小结 安建雄教授团队先后建立了蛇毒型三叉神经痛以及臂丛神经痛大鼠模型，新型丘脑痛大鼠模型就是在上述扎实的工作基础上完成的。近年来，安建雄教授团队通过创新技术，用神经修复替代神经损毁和激素注射成功治疗带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和慢性盆腔痛等疑难痛症。目前安建雄教授团队正在组织精兵强将，集中精力研究丘脑痛的机制和控制手段。
作|者|简|介
安建雄教授中国医科大学航空总医院
医学博士主任医师，博士研究生导师，中国医科大学航空总医院副院长，中国科学院北京转化医学研究院执行院长兼失眠研究室主任，民盟中央卫健委副主任，国务院特殊津贴专家。1999年留学英国伦敦St.Thomas&GuysHospital（泰晤士河旁，大本钟对过儿，英国首相感染致病病毒在此成功获救）,牛津ChurchillHospital,2001-2004美国匹兹堡大学医学中心学习4年余。主持2项国自然基金等项目，3项首发基金，1项国家重点研发项目子课题。主要从事顽固性失眠、三叉神经痛，疱疹后神经痛和慢性盆腔痛等疑难病的研究和治疗。提出多模式睡眠学说，并率先用病人自控睡觉技术治疗顽固性失眠患者，大幅提高远期疗效。第一或通讯作者发表英文论文60余篇。
电子邮箱：anjianxiong@yeah.net
（本平台与vision麻醉眼界同步发布）
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