​从胰腺发育的生物学角度解析糖尿病的发病机制

发布时间：2021-07-17 21:21:17来源：idiabetes

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编者按：众所周知，糖尿病的发病机制复杂，目前尚缺乏真正能够治愈的方法。近年来干细胞治疗为糖尿病的治疗提供了新希望。那么，如何客观认识和评价干细胞治疗的应用前景？今天小编带您从胰腺发育的生物学角度解析糖尿病的发病机制及其细胞水平治疗的挑战与前景。

胰腺与糖尿病发病

众所周知，胰腺从结构和功能上来说可分为外分泌和内分泌两大部分，前者主要是腺泡导管，后者则主要是胰岛。其中胰岛中的β细胞功能紊乱是导致糖尿病发病的关键，β细胞功能紊乱的核心则是胰岛素的合成和分泌障碍。很多基因在上述过程中发挥了重要的调控作用。因此，胰岛功能紊乱与糖尿病的发生可能伴随着基因表达及调控的异常。

糖尿病是一种具有较大异质性的疾病，包括1型糖尿病、2型糖尿病、单基因糖尿病等多种类型且相互之间有交叉。此外，每一种类型又因发病机制及发展过程不一样可进一步细分为多种亚型。正是因为如此，糖尿病的治疗非常复杂，需因人而异，坚持个体化。

胰腺发育的生物学认识

若能通过干细胞诱导，模仿胰腺在体内的发育过程，诱导分化为成熟的β细胞或胰岛，则无疑能从细胞水平上治疗糖尿病。当然，这种治疗方案的实现在很大程度上依赖于我们对胰腺发育过程的理解。

对胰腺发育的认识依赖于传统遗传学研究。遗传学研究发现，胰腺祖细胞有腹部的内胚层和背部的内胚层两个起源，具有多能性，可分化为外分泌祖细胞和内分泌祖细胞。后者可分化为各类胰岛细胞，其中就包括β细胞。

客观来说，胰腺的发育与分化涉及多起源、跳跃性分化甚至是可逆性分化，过程非常复杂。近年来，单细胞技术的发展让我们可以对上述发育过程进行研究，但也存在局限性，存在技术噪音。遗传追踪与单细胞追踪相结合的方法，则有助于对整个胰腺发育过程进行层层扫描和解析。

对胰腺祖细胞发育路径的动物研究显示，胰腺祖细胞有背部和腹部内胚层两个来源，均可分化为胰腺的各类细胞，但组成及发育路径有所不同。腹侧来源的早期祖细胞可竞争性分化为胰腺祖细胞、肝脏祖细胞及肝外胆管祖细胞；背侧来源者的发育则更直接，可从早期的内胚层细胞直接分化为胰腺祖细胞。概述而言，胰腺祖细胞的分化有背侧程序和腹侧程序两大程序，以背侧程序为主。

鉴于背侧程序更高效，干细胞治疗时肯定是需要优化以激活背侧程序为主更好。传统观点认为，从内分泌器官的起源来看，内胚层可分为前肠、中肠、后肠三部分，胰腺来源于前肠部分。但是，近期研究发现，早期的内胚层实际上包括前肠唇、前肠、中肠、后肠四部分，其中前肠唇可以发育为肝脏及腹侧的胰腺。后来研究发现，胰腺无论是腹侧还是背侧的发育应该起源于中肠而非前肠，然后沿不同路径发育为胰腺祖细胞。这就提示，干细胞治疗时我们可能应尽可能地往中肠而非前肠诱导。

进一步通过多种遗传小鼠进行遗传标记并结合高质量单细胞分析，人们鉴定出15种细胞类型和多步细胞分化过程。细胞水平治疗诱导体外分化时，调控上述节点意义重大。基于上述发育过程，我们可开展很多深入的机理研究及应用研究。

动物遗传追踪研究发现了胰腺内分泌细胞分化的新模型，为指导体外的胰岛分化及再生提供了重要讯息。鉴于人体与小鼠的进化可能存在较大差别，我们未来有必要对人体进行更深入的研究。

对β细胞从不成熟到成熟之过程的研究发现了β细胞成熟的节点，并确认了增殖与分化的关联。至此，遗传追踪和单细胞追踪相结合，创建出了胰腺谱系分化的新模式。

转化应用：从胰腺发育的生物学认识看糖尿病治疗——路漫漫其修远兮

对胰腺发育的生物学认识有助于我们更好地理解糖尿病的发病过程。研究发现，很多糖尿病相关基因及转录因子参与了胰腺发育的生物学调控过程。因此，充分利用上述数据，开展大规模筛选，有助于对糖尿病相关基因开展进一步的功能分析。此外，前述新模型对于评估β细胞诱导策略（如何更好地模拟体内发育路径）具有重要的指导意义。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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