口服GLP-1受体激动剂取得突破性进展！

发布时间：2021-07-19 20:00:13来源：idiabetes

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编者按：近日，研究者们在NatureMedicine发表了他们的研究成果：口服GLP-1受体激动剂——Danuglipron在2型糖尿病患者中具有良好的降糖和减重疗效，同时安全性与耐受性良好。这是首个成功完成1期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂。

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照1期临床研究，旨在评估不同剂量Danuglipron治疗2型糖尿病的安全性和耐受性，同时探索药效学作用。研究纳入98例接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者，随机分配至8个治疗组或者对照组，治疗组接受的Danuglipron剂量分别为10mgBID、15mgBID、50mgBID、70mgBID、120mgBID、120mgBID（缓慢滴定，ST）、120mgQD、200mgQD（缓释，CR），对照组则接受安慰剂治疗。

在基线和治疗第28天评估患者的24小时平均每日血糖（MDG）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重等指标，同时分析记录不良事件。

研究结果

MDG：基线MDG在178.5~230.5mg/dl之间。所有治疗组第14天的平均MDG均≤149.2mg/dl，第28天MDG均≤141.5mg/dl。其中70mgBID组、120mgBID组、120mgBID（ST）组和120mgQD组的平均MDG<120mg/dl（下图b）。

和对照组相比，MDG降幅最大的是120mgBID组，为-65.5mg/dL（95%CI：-82.6~-48.5，P<0.0001）（下图a）。

FPG：在第28天，所有的治疗组均出现与剂量相关的空腹血糖下降，范围从-76.9mg/dl到-37.3mg/dl，和对照组相比，大部分存在统计学差异（下图a）。

其中，70mgBID组、120mgBID组和120mgBIDST组在第28天时平均FPG值<110mg/dl（下图b）。

没有受试者的FPG≤70mg/dl。

HbA1c：在第28天，接受任何剂量Danuglipron治疗的患者的HbA1c均降低，范围为-0.9%至-1.2%，与安慰剂组（-0.5%）相比，降低幅度显著增加。

研究还发现治疗组的体重显著下降，其中70mgBID在第28天时体重降低4.4kg，而更高剂量的120mgBID组体重平均降低了7.2kg，但同时也报告了更多的恶心和呕吐等不良事件。

此外，Danuglipron总体安全性和耐受性良好。大多数不良事件（92.2%）均为轻度，包括恶心、消化不良、呕吐等。

总之，该研究证实了Danuglipron在2型糖尿病患者中总体安全性与耐受性良好，与肽类GLP-1受体激动剂一致。经过28天Danuglipron治疗后，所有剂量组2型糖尿病患者的MDG、FPG、HbA1c和体重均有显著降低，120mgBID剂量组患者降糖和减重的疗效更好，同时胃肠道不良事件也增加。

为什么口服GLP-1受体激动剂会成为糖尿病新药研究热点？

糖尿病在世界范围内广泛流行，影响全球超过4.6亿人，而90%为2型糖尿病患者[1]，在2型糖尿病患者中肥胖的比例很高。GLP-1是一种神经内分泌激素，主要在进食后由小肠分泌，以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空[2,3]，增加饱腹感并减少食物摄入[4]。正是这种特殊的作用机制，使得GLP-1类药物在有效降糖的同时可以显著降低体重，还可以降低心血管事件的发生风险。这些优势使得GLP-1类药物在口服降糖药中脱颖而出，受到格外关注。

临床研究和应用均已证实GLP-1受体激动剂具有良好的降糖和减重作用，然而，和胰岛素一样，现有的GLP-1受体激动剂是大分子蛋白，需要皮下注射，这很大程度限制了其被广泛应用。研究发现，使用注射制剂的患者依从性更差[5]，和注射制剂相比，患者更愿意选择口服药物治疗[6]。正是基于以上原因，口服GLP-1受体激动剂才会成为各大药厂糖尿病新药研究的热点。

目前的口服GLP-1受体激动剂的研究进展

口服GLP-1受体激动剂的研究分别朝着两个不同的方向进行：

一是帮助大分子蛋白的吸收。例如目前已经研发成功的口服司美格鲁肽[7]，就是大分子的司美格鲁肽添加一种名为SNAC促进吸收剂而成的。SNAC与大分子蛋白结合，将其包裹成一个外部极性小、内部极性大的脂质体结构，这样的复合物一方面可以保护司美格鲁肽免受胃酸影响而失活，另一方面因为其脂溶性更容易通过胃壁黏膜渗透入血，进而提高大分子蛋白的生物利用度。它的不足是生物利用度低，药物成本高，降糖和减重效果不如周制剂，而且需要清晨空腹或者进餐前半小时服用，可能会影响患者的用药依从性。

二是寻找到有效的小分子结构的GLP-1受体激动剂。事实上，很多制药公司都在努力寻找合适的小分子GLP-1受体激动剂，但这需要花费大量的时间，而且投入巨大。和大分子GLP-1受体激动剂相比，小分子GLP-1受体激动剂有自己的特点。例如：分子量小，可以口服，避免了皮下注射，而且服药不受饮食和剂量的限制，这将大大提高患者的用药依从性；长期使用不存在胃肠道黏膜损伤的风险等。

Danuglipron是第一个完成1期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂。该研究证实，Danuglipron在2型糖尿病患者中的安全性与耐受性特征与肽类GLP-1受体激动剂一致，同时其降糖和减重疗效接近目前最有效的注射制剂[8]。该药物的2期临床试验结果很值得期待！如亦被证实可以安全、有效地治疗2型糖尿病，未来将可能成为替代注射制剂和其他口服制剂的新的治疗选择，无疑是一项里程碑式的突破性进展。

专家点评

纪立农教授

GLP-1受体激动剂以良好的安全性和耐受性，以及显著的临床疗效使广大的2型糖尿病患者获益，已经成为指南推荐的首选注射治疗和有ASCVD患者的首选治疗。在GLP-1受体激动剂降糖治疗近30年的药物开发中，先后出现了短效、长效的肽类GLP-1受体激动剂。肽类产品由于需要皮下注射，使得临床应用受到一定程度的限制，患者依从性亟待改善。2019年上市了口服肽类GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，开启了口服治疗的新时代，但是由于需要清晨空腹或者餐前半小时服用，也限制了患者的用药依从性。此外司美格鲁肽的生物利用度低，也使药物的制药成本明显提高。Danuglipron是第一个可以口服的小分子GLP-1受体激动剂，不仅避免了皮下注射，而且服药不受饮食限制，这一优势将有利于进一步提高患者的治疗依从性。该产品在2型糖尿病患者中的全球1期临床试验结果显示其不仅具有与肽类GLP-1受体激动剂一致的安全性与耐受性特征，而且在降糖和减重方面的效果接近目前最有效的肽类制剂。这无疑是一项里程碑式的突破性进展。期待该产品后期的临床研究数据的发表和产品的上市。如该药物被证实可以安全、有效地治疗2型糖尿病，未来将可能成为替代注射制剂和其他口服制剂的新的治疗选择。

参考文献

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1.InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas9thedn.(InternationalDiabetesFederation,2019).

2.Kreymann,B.,Williams,G.,Ghatei,M.A.&Bloom,S.R.Glucagonlikepeptide-17-36:aphysiologicalincretininman.Lancet2,1300–1304(1987).

3.Nauck,M.A.etal.Glucagon-likepeptide1inhibitionofgastricemptyingoutweighsitsinsulinotropicefectsinhealthyhumans.Am.J.Physiol.273,E981–E988(1997).

4.Flint,A.,Raben,A.,Astrup,A.&Holst,J.J.Glucagon-likepeptide1promotessatietyandsuppressesenergyintakeinhumans.J.Clin.Invest.101,515–520(1998).

5.Cooke,C.E.,Lee,H.Y.,Tong,Y.P.&Haines,S.T.Persistencewithinjectableantidiabeticagentsinmemberswithtype2diabetesinacommercialmanagedcareorganization.Curr.Med.Res.Opin.26,231–238(2010).

6.Holko,P.,Kawalec,P.&Mossakowska,M.Qualityofliferelatedtooral,subcutaneous,andintravenousbiologictreatmentofinfammatoryboweldisease:atimetrade-ofstudy.Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.30,174–180(2018).

7.NovoNordiskA/S.RYBELSUS?(semaglutide)packageinsert(2020).

8.MichaelA.Nauck,DanielR.QuastandJurisJ.Meier.AnothermilestoneintheevolutionofGLP-1-baseddiabetestherapies.NatMed.2021Jun;27(6):952-953.doi:10.1038/s41591-021-01394-7.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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