周末文摘 | 医疗器械监管科学发展和路径研究

发布时间：2021-08-15 12:58:16来源：中国食品药品监管杂志

引用本文

李安渝，童晓渝.医疗器械监管科学发展和路径研究[J].中国食品药品监管.2021.07（210）：18-33.

医疗器械监管科学发展和路径研究

DevelopmentandImplementationRoadmapofRegulatoryScienceforMedicalDevices

李安渝

四川大学医疗器械监管科学研究院

LIAn-yu

InstituteofRegulatoryScienceforMedicalDeviceofSichuanUniversity

童晓渝

北京安天网络安全技术有限公司

TONGXiao-yu

BeijingAnTianNetworkSecurityTechnologyLTD.

摘要.Abstract

本文全面回顾国内外监管机构和科研人员在监管科学研究中取得的进展与成果，在研究我国药品监管部门医疗器械监管工作需求的基础上，面对当前技术创新和公共卫生事件等对医疗器械监管工作带来的重大挑战，提出医疗器械监管科学工作的必要性和紧迫性。通过以人民健康为中心、以问题为导向、注重实效、科学推进的总体考量，提出8大优先方向、16个实施路径的发展建议，包括监管科学在医疗器械领域研发和应用。在落实发展规划方面，提出了建议推进的18项近期专项课题和6个长期研究领域。在推进策略上，建议优先建设解决现有监管挑战的工作能力；其次，通过长期的投入与发展，完整地构筑医疗器械监管科学研究和应用体系；最终，实现医疗器械产品的全面科学监管。为医疗器械监管部门和科研工作者提供参考。

ThisreportreviewsthecurrentprogressinregulatorysciencemadebyregulatoryagenciesandresearchersbothinandoutsideChina,anddemonstratesthenecessityandurgencyofadvancingregulatorysciencebasedonresearchofthedemandsofmedicaldeviceregulation,whichfacesmajorchallengesposedbytechnologyinnovationandpublichealthcrisis.Adheringtotheprinciplesoffocusingonpublichealthandadoptingproblem-oriented,pragmaticandscientificapproaches,thereportproposesadevelopmentstrategythatincorporates8priorityfieldsand16implementationroadmaps,coveringresearchandapplicationofregulatoryscienceformedicaldevices.Intermsofexecutionofthedevelopmentplan,thisreportputsforward18short-termresearchprojectsand6long-termresearchareas.Intermsofstrategy,theauthorssuggestfirststrengtheningcapacitiesneededformeetingpressingchallenges,thenbuildingupanintegratedregulatoryscienceresearchandapplicationsystemthroughlong-terminvestmentandefforts,andfinallyrealizingscientificregulationformedicaldevices.Thisreportservesresearchersandregulatorsthatareinterestedinregulatoryscienceformedicaldevices.

关键词.Keywords

医疗器械；监管科学；发展；路径研究

medicaldevices;regulatoryscience;development;roadmapplanning

一、医疗器械监管科学研究的紧迫性

（一）对监管科学定义、内涵与外延的理解

监管科学目前仍存在多种定义，美国食品药品监督管理局（FDA）认为“监管科学为监管工作提供科学依据，为监管人员提供工具、方法及标准”[1]。欧洲药品管理局（EMA）认为“监管科学为监管人员的科学决策提供科学支撑”[2]。我国药品监管部门强调监管科学为监管工作提供新工具、新方法及新标准[3]。总体来看，美国更多地将监管科学视作为一门基础科学，我国目前倾向于认为监管科学主要是一门应用科学，欧盟则更多地从政策层面理解监管科学的指导意义。目前国内外监管机构的普遍共识是：监管科学是监管机构在面对快速发展的技术进步和危机期间非常规监管决策所带来的挑战时所依据的科学研究，监管科学为监管工作提供科学依据，为监管人员提供新方法、新工具和新标准[4-5]。

监管科学的内涵就是监管决策的方法论研究，特别是针对非常规、非传统产品所做出风险收益平衡的科学决策。因此，监管科学研究注重于方法论研究、风险和收益的研究和计算、科学化决策程序的研究。

监管科学的外延则是监管科学应用于监管工作，支持产品创新，防范公共卫生危机，提高人民群众知情权的方法、工具和措施。监管科学在各类医疗产品监管的实际应用中将形成医疗产品的科学监管能力，这些能力将有助于监管机构解决面临的各种监管挑战[6]。

（二）医疗器械监管科学发展综述

医疗器械监管科学是监管科学在医疗器械领域的应用，因此医疗器械监管科学的研究基础是监管科学，应用领域则是医疗器械的科学监管。美国FDA在21世纪初开始全面启动监管科学研究工作，成立了专门的监管科学首席科学家办公室，全面指导和引领FDA的监管科学基础研究和所有监管领域的监管科学应用。FDA监管科学基础研究主要聚焦于新型毒理学拓展，基于人工智能的产品评价体系，以及基于大数据和疾病模型的真实世界证据研究。FDA在医疗器械行业的监管科学研究主要聚焦在采用创新生物材料的植入器械、人工智能医疗器械以及公共卫生危机的监管科学应用[7-9]。欧洲监管科学研究重点则主要在基因治疗和体外诊断试剂的全生命周期监管，医疗器械领域主要跟随美国的研究路径[2]。日本监管科学基础研究的重点在有效性评估和临床试验，医疗器械领域则重点在不良反应的统计和分析的科学方法和工具[10]。韩国监管科学基础研究的重点在产品生产质量保障的科学方法，医疗器械领域则重点在有源器械的安全性科学评价方法论研究[11]。同时，联合国经济合作与发展组织（OrganizationofEconomicCooperationandDevelopment）于2015年发布了《加强数字安全风险管理促进经济社会可持续发展》（DigitalSecurityManagementforEconomicandSocialProsperity）蓝皮书[12]，提出针对经济和社会的关键应用数字系统安全性开展跨国协同研究，这些关键应用包括医疗器械的智能控制系统以及物联网可穿戴或可植入医疗器械、人工智能医疗器械[13-14]。

我国药品监管部门自2016年起加快监管科学研究工作。于2019年启动“中国药品监管科学行动计划”[15]。2019年4月，批准设立第一批医疗器械监管科学研究基地，四川大学正式成立我国第一个医疗器械监管科学研究基地。目前，在我国药品监管部门的大力支持下，研究基地针对当前医疗器械监管难点和痛点问题，如创新生物材料植入器械、药械组合器械、人工智能医疗器械、真实世界数据和全生命周期监管等，开展医疗器械监管科学基础研究和应用研究。此外，研究基地还积极开展监管科学教育体系的建设，探索在生物医学工程专业下开展医疗器械监管科学方向的本科及研究生培养模式，并形成一套较为完备的医疗器械监管科学学历教育培养体系。研究基地围绕我国医疗器械监管所面临的挑战，特别是创新医疗器械监管的迫切需求，从医疗器械监管科学的历史沿革、发展历程、知识图谱、发展战略、核心应用以及国际合作等各方面开展工作，取得了一系列显著成果，逐步形成从应对当前医疗器械监管领域的挑战出发，解决热点问题，到积极开展国际合作，宣传并推广我国监管政策的全方位、多平台医疗器械监管科学研究体系[6,9]。

（三）医疗器械监管机构面临的重大挑战

近年来，生物材料技术的快速进步，物联网、5G、人工智能与大数据等相关信息与通信技术高速发展，使得创新型植入器械和人工智能医疗器械不断涌现。监管部门面对的是不断加快的材料创新周期、不断自我学习的人工智能软件和泛在化网络连接，这对传统监管模式提出了巨大挑战[7,16]。例如，监管部门要在一个合理的时间内评估可再生植入器械的长期生物相容性，并且需要具备评估不断进化的人工智能系统安全性的技术能力。此次新冠肺炎疫情展示了在重大公共卫生事件中，监管部门要在尚未取得完整的证据和足够的临床试验周期情况下，对体外诊断试剂和个人防护用品的安全性和有效性做出最为科学的监管决策。这个决策可以带来巨大的疫情控制收益，但同时也可能埋下公共健康隐患。因此，做好应对全球疫情的能力准备也是监管部门的一个重大挑战。

人民群众对先进技术在创新器械中的应用充满期望，对监管部门工作周期和决策依据也希望有更多的了解，希望可以在临床中尽快应用到更多先进技术成果。因此如何有效地展示监管部门的科学化决策能力，获得人民群众和社会舆论的理解与支持也是当代全球监管部门的一个重要挑战[17]。

二、监管科学研究发展与实施路径建议

（一）背景

医疗器械监管科学研究必须要充分考虑我国还处于社会主义发展的初期阶段，国家经济建设正从粗放式发展转为高质量发展，国家经济建设的重心正逐步转向民生。因此，医疗器械监管科学研究发展规划的指导思想是坚持以人民群众生命健康为中心、坚持问题导向，注重研究实效并以科学化的态度推进监管科学研究及应用。以人民群众生命健康为中心，就是坚决贯彻习近平总书记关于监管工作的各项指示，牢记人民群众生命健康高于一切的原则，时刻记住人民群众对美好生活的向往，在各项工作推进中不断深入了解人民群众的意见、社会舆论的反馈，把监管科学发展建立在提高人民群众的满意度上。问题导向是监管科学发展规划的核心，是聚焦工作领域、厘清工作次序的重要原则。我国处于社会主义建设的初级阶段，医疗器械监管科学研究工作无法短期内全面铺开，必须要优先解决目前监管部门最大的挑战、人民群众最关心的问题，并在解决这些问题的过程中逐步形成完整的监管科学研究和应用体系。在医疗器械监管科学具体研究工作中，要以有利于提高监管质量与效率以及人民群众满意度的可实际应用成果为工作目标，加快科研成果转化速度，提高转化质量。医疗器械监管科学研究的组织与推进必须要坚持科学发展观，以最严肃的科学态度安排项目，部署计划，整体考虑和分配资源。在组织工作中，不以量为重，而应以质评判，在现有研究基地基础上，切实落实工作开展进度、研究成果展示以及总体与我国药品监管科学行动计划的衔接。在推进工作中，不以快为重，而应以应用成效评判，争取每一个监管科学研究成果均有科学监管的实际案例予以支撑和验证。

（二）优先方向和实施路径建议

在“中国药品监管科学行动计划”的统一部署下，医疗器械监管科学发展势必全面对接国家计划，并根据我国医疗器械发展的实际情况及优势行业，笔者提出以下医疗器械监管科学优先研究领域及相应的实施路径。

1.医疗器械安全风险及有效性研究

不论是创新型医疗器械还是疫情期间的个人防疫设备（PPE）或体外诊断试剂（IVD），均要求提高产品安全风险和有效性的研究能力，掌握更加先进的评测工具，以及更加科学的决策能力。针对监管部门目前在创新生物材料和人工智能医疗器械监管中面临的挑战，需要深入挖掘监管科学在这些新技术环境下安全性和有效性评价的科学方法和工具。考虑到我国医疗器械产业目前的发展现状和优势产品，建议以下研究工作路径。

1.1创新生物材料的生物相容性和生物活性研究

生物相容性是评价创新生物材料安全风险的关键内容，特别是在植入器械的临床应用，必须要有更加有效的评价方法和检测工具。生物相容性研究将为创新生物材料在医疗器械的广泛应用奠定基础，同时也为监管机构的审评工作提供科学依据。在监管科学研究框架中，生物相容性研究将从风险识别、风险机制、风险来源以及风险检测方法和检测工具等方面全面系统地开展研究工作，最终形成较为通用的生物材料生物相容性理论、模型以及评价方法。

生物活性是评价创新生物材料有效性的重要内容，特别是具有基因激活作用的第三代生物材料，其生物活性评价和传统植入材料有较大差别，其生物活性评价的有效方法学在国内外仍然缺位。通过研究更具适应性和更为有效的评价方法和工具，建立创新生物材料生物活性、有效性理论体系，有望在国际上率先实现相关工具、方法、标准及相关基础理论的建立和布局。

1.2医疗器械数字安全性

数字安全风险泛指信息系统应用于医疗器械后所带来的各种风险，包括系统风险、网络风险、运营风险、环境风险以及操作风险等。在监管科学研究框架中，数字安全研究将分析风险来源，建立风险控制模型，提出风险检测方法，并在人机界面、网络互联、数据与隐私保护以及算法、伦理等方面研制安全性评估模型、算法和工具。数字安全风险的科学研究将有助于快速发展的信息与通信技术与传统医疗器械的全面融合，为智能化医疗器械快速进入临床应用提供科学基础，以及医疗器械数字安全风险检测工具、评价方法和标准体系。

2.临床评价创新

临床评价一直是医疗器械产品安全性与有效性最直接的评价手段。然而创新生物材料所带来的生物相容性要求长期的临床应用来进行验证，无法在目前临床试验时间内按传统分析方法获得结果。人工智能医疗器械由于其系统的自学能力，系统不断演化升级，固定时间的临床试验也无法覆盖系统不断升级演变所带来的各类风险。因此，监管部门需要更加智能化的临床试验评价方法以及真实世界证据等验证方法，建议以下研究工作路径。

2.1真实世界数据研究

真实世界数据研究是医疗器械临床评价的重要方式，与传统临床试验互为补充，为高风险医疗产品的有效性和安全性评价提供重要证据支撑。在监管科学研究框架中，真实世界数据研究通过形成可靠、相关的真实世界数据体系，有针对性地构建基于真实世界数据的医疗器械临床评价研究设计和数据分析方法，建立完整的评价方法体系，可应用于临床评价不同场景，如特许临床使用器械的评价、适应症的开发、器械的长期随访等。真实世界数据研究通过与传统临床试验整合创新，将有助于构建更完整的器械临床评价方法体系。此外，由于医疗器械的随机化实验数据价格昂贵或不易获得，传统的随机临床试验研究往往样本量很小，很难得到可信度较高的结果。与此同时在临床上存在大量的观察性试验数据（即真实世界数据），这些数据在以往的分析中由于存在偏差，往往被丢弃。有效地利用大量真实世界数据将会大大提升医疗器械评价的准确性。因此需要发展对于真实世界数据分析的统计学方法，以及将随机化试验数据与真实世界数据联合分析的新方法等，以提高医疗器械诊断效果评估的准确性。

2.2计算机深度学习在临床试验中的应用

医疗器械产品开发流程中的主要障碍是临床试验的高失败率。据统计[18]，在Ⅱ期临床试验阶段的产品中，只有不到三分之一进入Ⅲ期临床试验阶段。在Ⅲ期临床试验阶段的产品中，超过三分之一未通过批准。Ⅲ期临床试验约占总试验费用的60％，试验失败所造成的损失在1亿~3亿元，构成了研发总投资的重大削减。临床试验失败的关键因素有2个：一是患者队列选择和招募机制无法及时将最适合的患者纳入试验中；二是缺乏技术基础设施来应对运行试验的复杂性，尤其是在后期没有可靠和有效的依从控制、患者监测和临床终点检测系统。人工智能可以帮助克服当前临床试验设计的这些缺点。

机器学习，尤其是深度学习能够自动找到大型数据集（如文本、语音或图像）中的参数关联模型。自然语言处理可以理解和关联书面或口头语言以及人机界面的内容允许计算机与人类之间自然地交换信息。这些功能可用于关联各种大型数据集，如电子健康记录（EHR）、医学文献和试验数据库，以在试验开始前改善患者与试验的匹配和招募，以及在试验过程中自动连续监测患者指标，从而可以改善依从性控制并产生更可靠和有效的终点评估。

3.提高生产技术和质量

新科学技术的应用带来了新的生产方法和创新产品，而这些方法和产品往往是复杂的。为了促进这些创新，医疗器械监管部门与产业界、学术界合作开展研究，以评估这些新技术如何影响产品的安全性、有效性和生产质量，并利用这些信息来制定与这些创新相关的监管政策。此外，分析技术正在迅速发展，使产品结构测定和污染物检测的灵敏度、分辨率、精密度都有了显著提高。为了加强对新产品和改进的生产工艺的开发和评估，必须促进最先进生产策略的应用，如质量源于设计的理念、过程分析技术、连续生产。这些方法可能需要复杂的统计方法才能成功实施。医疗器械的安全性和有效性取决于诸多因素，包括设计、生产、质量保证、包装、标签、储存、安装和维修。医疗器械通常包含数百个复杂的组件和系统，所有这些都必须协同工作。该领域的研究集中在改进产品初始设计和生产过程上。建议以下研究工作路径。

3.13D工艺创新

3D打印工艺从制造原理上实现人体组织复杂结构的单件低成本快速制造，使得个性化医疗器械产品成为提升医疗效果的最有效途径。以3D打印为代表的新技术从生物材料-个性设计-精确制造-功能再生，形成了一个高质量医疗器械制造流程，医工交互个性化产品设计、材料与3D打印工艺融合、个性化功能治疗效果评价等都为医疗质量提供了新的技术途径和评价方法，给医疗器械监管带来新的机遇与挑战。在3D打印技术支撑下，智能化医疗模型与辅助器械、组织融合个性化植入物、功能再生组织工程支架、多细胞打印类生命组织都将成为新一代医疗器械创新和监管科学发展的突破点。

3.2质量信用监管

根据企业质量信用等级和银行、税务、海关等部门反映的企业信用状况，在相关监管措施中出台分类监管规定，按照鼓励诚信、扶优限劣的原则，对生产企业实行分类监管。对守信企业、基本守信企业以合规化服务和质量提升建议为主，对失信企业、严重失信企业建立惩戒与淘汰机制。

4.医疗器械监管的统计分析方法研究

医疗器械监管的实施与统计学方法密不可分。为了评价医疗器械的安全性和有效性，均需要进行良好设计的临床试验，并运用精密的统计学方法对试验效果进行严格的评价。此外，医疗器械监管还涉及大量临床上的观测性数据，以及产品上市后进行临床应用产生的数据。良好的统计分析方法可以提高医疗器械监管控制产品安全风险、保证产品临床效果、进行产品上市后再评估的能力，应当大力开发用于医疗器械监管的新的统计分析方法。

4.1临床试验有效性评估方法

想要通过临床试验判别医疗器械是否有效，需要严格的统计学方法。当下，临床试验的有效性评估面临着诸多问题。例如，金标准如何选取，在缺乏完美金标准的情况下如何进行统计分析；反映有效性的统计指标如何选取，用哪种指标可以准确地反映医疗器械的有效性；临床试验中是否存在偏差，如何通过统计分析来校正偏差等。为了应对这些临床试验数据分析可能面临的问题，需要建立新的统计模型和统计学方法，以得到更为准确的有效性评价。

4.2医疗器械上市再评估统计分析方法

医疗器械上市前的可利用数据规模是有限的，且临床试验具有一定随机性，因此医疗器械上市后仍需要对其安全性和有效性进行动态监控。医疗器械产品上市后将产生大量临床应用数据，大多是观测性数据，且由于未经过实验设计、缺乏规范的数据收集流程，数据质量参差不齐。为了通过上市后的数据对产品的安全性和有效性进行再评估，需要发展能够结合上市后观测数据和上市前临床试验数据以及能够处理数据缺失、数据质量低的统计分析方法，以实现产品上市后的再评估，提高医疗器械监控的动态性和有效性。

5.应对技术创新能力

当前正处在一个关键时期，科学的进步使医疗和诊断方法的开发方式、使用方式发生根本性的改变。快速进步的信息与通信科学、纳米技术和材料科学已经给医疗器械带来了革命性的变革。诸如组织再生材料、纳米技术、高强度聚焦超声、信息与通信技术等新兴领域也在产出创新的方法，以改善人民群众的健康。组织再生材料和人工智能的不断发展给监管部门带来了生物相容性和数字安全性方面的新挑战。对使用新兴技术研发和（或）生产的医疗器械进行评估，需要多学科的工具和方法来充分摸清产品的特性，并对产品的质量、安全性、无菌度和临床安全性及有效性进行评估。例如，组织再生植入器械以及通过再生材料多学科领域研发出的产品，通常是由2种或者2种以上受监管成分组成的组合产品（如生物材料和器械的组合、生物材料和药物的组合等）。对其进行评估则需要一种复杂的系统生物学方法来理解其在生产过程中、在非临床模型中、在研究对象中的生物变化过程和属性，对这些变化和属性进行衡量和监测是非常关键的。此外，这些组件可能是使用截然不同的生产技术和控制方法来开发的，组件之间的相互作用可能会影响临床使用中产品的质量。在快速发展的复杂医疗器械及组合产品领域，开发一个用于认证医疗器械研发工具的框架（如临床结果评估、生物标志物、非临床评估模型），将为众多医疗器械申请人提交的评估和资格认证提供一条清晰的前行道路。如前所述，解决由新兴技术引起的产品研发和评估相关的复杂挑战，需要采取多部门、多学科协作的方式。其中一个机会是与外部合作伙伴协作，如医疗器械创新联盟，这是医疗器械监管科学领域的一个多方合作机制，旨在利用行业、政府和非营利组织的专业知识和资源来开发工具以推动创新。建议以下研究工作路径。

5.1动物等效模型及生物标志物研究

动物等效模型是研究植入器械生物安全性、生物相容性、功能有效性的主要手段。在植入器械生物安全性和生物相容性研究中，除了急性毒性试验、过敏性试验、遗传毒性试验、致癌性试验等以外，对于植入器械在体内产生的特异性生物标志物研究逐渐得到重视，这也是应用动物实验评价植入器械生物安全性和生物相容性的一个新方向。相对于应用动物模型研究植入器械生物安全性和生物相容性，动物实验的有效性研究在植入器械监管方面应用的重视程度还有待提高，尤其是医疗器械的个性化功能评价方面具有广阔的发展空间。

5.2医疗器械信息系统全程数字状态记录

在临床应用中，信息系统对物理器械的控制必须要完全满足人体安全的全面指标，因此对信息系统安全性的要求不能仅限于外部控制变量，而必须包括全系统变量，甚至中间变量。这样才能追踪关键智能化器械运营过程，监控其动态安全性指标，从而实现系统的安全性检测。

数字安全检测和评价的具体实施方法为基于软件系统运营中的核心转储（coredump）概念，在软件应用系统与操作系统之间植入一个代理应用，利用核心转储的系统函数实时记录软件系统运营中的所有变量，并将记录结果导入一个支持大数据处理的文件体系中。在文件体系中，解析各个系统变量的变化情况，将之与系统合规化运营目标中的各系统参数的量化要求进行分析比对，以此作为软件系统工作状态的判定依据。同时，通过对软件安全性和可靠性的信息模型研究，提出对系统变量全景记录的约束条件，利用大数据分析技术对系统运营产生的全景时序变量数据进行监测和评价，从而进一步实现软件的数字安全性检测。

6.医疗器械全生命周期数据生成、归集和分析能力

监管部门从各种来源获得大量信息，这些来源包括产品提交、检验报告、不良反应事件报告、医疗保健提供者的已确认患者数据、调查和基础科学研究结果。成功地集成和分析这些不同来源的数据将为医疗器械全生命周期监管的所有相关方提供知识和洞察力，这是任何单独数据来源不可能做到的。解决知识差距的机会包括开发新的方法和数据来源，以便进行上市后监督。这方面的挑战包括确定和评估适当的上市后数据源和适当的数据标准，以适用于主要数据库中未有效捕获其数据的部门。由于医疗器械显著的多样性和复杂性、产品开发的迭代性、技术应用相关学习曲线以及相对较短的产品生命周期，与药品、生物制品相比，医疗器械上市后监管存在着独特的问题。监管科学必须开发更好的方法，使用新的文本挖掘工具来梳理不良反应事件报告中的非结构化文本数据。除了整合患者结果的数据外，预测性安全评估工具还应当将上市后数据与其他信息源（如临床试验数据、潜在不良反应事件路径信息）相结合。另外，还必须开发和改进诸如语义文本挖掘之类的方法，这些方法可以从科学文献、病例报告等文本源可靠的检索信息。此外，也可能有机会利用智能手机技术，加强医疗专业人员和患者之间关于产品性能的双向沟通。

处理日益庞大和复杂数据的接收、存储、检索、分析和可视化是一个持续的挑战。随着临床试验设计的发展以及随之新出现的生物标志物、临床终点，也随着为探索性目标而收集到的新的数据类型的出现，数据数量和复杂性都增加了。这些类型的数据可能需要大量的内存以及新的分析和可视化工具。为了有效地管理和处理这些数据，数据标准必须得到普遍应用，医疗器械监管科学研究需要开发一个企业范围的信息模型，该模型应当足够稳健和灵活，能够容纳来自多个来源的科学数据。随着科学数据数量和复杂性的增长，上述举措将会把对信息系统和分析工具进行重组的需求降到最低。数据数量和复杂性的持续增长在带来技术挑战的同时，也带来了机遇，以从看似不同的数据源合成新知识。要实现这一点，需要新的数据挖掘和建模方法。建议以下研究工作路径。

6.1全生命周期监管数据采集、分析及应用

充分运用大数据、人工智能、物联网技术和5G+工业互联网等先进技术基础设施，建立“国家医疗器械全生命周期智能监管系统”。通过运用医疗器械监管科学体系、生物医用材料、医工结合创新和临床循证医学等学科知识体系，依托国家5G+物联网、工业互联网标识解析系统等新基础设施，构建基于高性能计算机算力中心和国家医疗器械大数据和人工智能系统支撑的医疗器械监管科学研究大装置、赋能医疗器械全生命周期监管与服务大平台。面向监管部门提供产品全生命周期智能监管服务，面向企业提供产业智慧公共服务，面向医疗机构和患者提供产品智慧随访服务，面向科研机构提供产品研发和科学研究支撑服务。

实现医疗器械全生命周期监管的关键是：需要建立“国家医疗器械监管大数据平台”，并与“国家卫生健康管理大数据平台”“国家医疗行业工业互联网平台”互联互通。从医疗器械产品的基础研究、动物实验，到产品的设计、生产、注册、包装、运输，再到应用中的安全性和有效性评价、不良事件追溯，以及到医疗器械产品销售、服务的合法性和合规性，都将通过监管数据平台，使监管部门监管人员及时得到相关信息和数据，从而提高监管的效率和效能，以解决医疗器械监管所面临的现实问题和挑战。

6.2智慧审评与智慧监管

药品监管部门通过对掌握的医疗器械全生命周期数据和行业其他大数据资源的计算机深度学习和分析，提高审评效率，实现智慧监管。在注册上市应用方面，以缩短产品上市周期为抓手，提高审评审批质量和效率为目标，建立数据和知识驱动的产品检测、临床试验、审评审批全流程线上线下协同的智能化应用。通过专业化、数字化、网络化、智能化手段，提高产品上市注册效率，并将关口前移防范产品上市后风险，构建依据临床循证真实世界数据支撑的闭环安全与有效性评价体系。上市监管应用方面，以保障安全性、有效性为抓手，提高预防、处置效率为目标，建立全产业链跟踪监测、风险预警、溯源追踪以及不良事件智能化监控、处置的主动防控体系。

7.防疫能力准备

防疫能力是指药品、生物制剂（包括疫苗）、医疗器械（包括诊断试剂和个人防护设备）以及其他设备和用品，用于应对自然发生的传染病（如新冠病毒）等威胁公共健康的紧急情况。目前，快速有效地应对已识别威胁所需的防疫产品还有待进一步开发。此外，一旦紧急事件发生，快速开发新的防疫产品以应对新的或者即将出现的威胁的能力比较有限，扩大一些现有防疫产品生产力的能力也很有限。监管部门对防疫产品的批准、审评或者许可的监管评估是数据驱动的，所以防疫产品在开发数据以支持监管决策方面面临与常规医疗器械相同的挑战。医疗器械监管科学所有优先方向的进展都应该适用于防疫产品的研发。然而，防疫产品在研发和注册审批方面也面临一些独有的挑战，这使得有必要开展针对防疫产品的监管科学研究工作。例如，某些正在开发的防疫检测产品在人体进行疗效研究是不符合伦理或者不可行的。相反，动物病理模型为体外诊断试剂提供了一条研发路径，即在动物身上进行有效性研究，并将结果外推到人体，同时试剂的安全性仍然通过人体研究来确定。此外，儿童只有在研究符合伦理要求并能为其提供直接获益的情况下才能参加临床试验。对于正在开发的用于儿童的防疫产品，监管部门通常依赖于成人人群数据的外推，以及依赖于在适当的、可用的情况下从儿科动物模型外推，从而进行儿科使用信息的批准或者许可。监管部门的防疫器械监管科学项目由内外两部分组成，重点包括：动物模型的开发和认证；用于安全性、有效性研究的生物标志物的识别和鉴定；下一代体外诊断平台的验证；应急医疗器械性能的评估；公共卫生突发事件中防疫器械的安全性和临床获益的跟踪和评估。建议以下研究工作路径。

7.1通用PPE安全性和有效性评价

通用PPE（personalprotectiveequipment）安全性和有效性是近年特别是新冠肺炎疫情以来具有重要现实意义的研究，通过加快推进PPE的相关法规及国家、行业标准的制定，与国际相关产品标准进行比较等手段，使PPE达到国际领先水平。利用现代信息手段，建立通用PPE追踪溯源体系，实现PPE的全生命周期管理。在基于安全性能指标完全满足要求的情况下，同时研发基于人体工程学的新型PPE，增加穿戴便利性、舒适性。增加智能型PPE的研究。采取由有关部委牵头、地方配合、专业检测机构技术支持的方式，对市场流通领域和使用领域采取定期抽查与专项抽查相结合的方法，进行监督抽查，从生产源头严格控制PPE的总体质量，强化使用企业监管，建立健全PPE采购、验收、使用、检测等各项管理制度和PPE配发标准。

7.2优化体外诊断试剂评价、生产与监管

监管机构可以倡议组织体外诊断试剂产业联盟，围绕监管要求形成从研发到量产的产业价值链，并为快速开发体外诊断试剂提供多种服务和资源匹配。联盟将通过资源信息分享及对接监管机构的智慧审评系统为体外诊断试剂全生命周期的所有参与方提供提效增速保障质量的智能化服务，并以此服务吸引更多产业相关方参与联盟，分享信息。监管部门则将通过该联盟的信息分享机制尽早将最新的监管科学在体外诊断试剂的安全性和有效性研究成果、评价方法的改进、检测工具的革新以及标准化工作等与联盟各成员动态分享，并利用成员的反馈意见进一步改进研究方法，提高成果的可用性，共同为提高体外诊断试剂的应急研制、审批、生产提供最佳方案。

在应急评价方法和工具研究方面，体外诊断试剂假阳性率和假阴性率的估计是医疗器械安全风险研究的重要内容。假阳性率和假阴性率往往与体外诊断试剂作用的人群有关，并且在评估时往往缺少完美的金标准。因此，需要通过非完美金标准下的统计模型，校正非完美金标准带来的误差，并分析不同作用人群下的假阳性率和假阴性率，以达到对诊断试剂安全性的把控。

8.准确完整的信息传播，保障人民群众知情权和选择权

保护人民群众生命健康的重要方式是确保公众能够方便地获取可靠的信息。监管部门为产品信息披露设定和执行较高的标准，以确保产品的标签信息是准确的以及产品的广告是明确的、真实的、无误导性的。提供关于产品如何使用的明确信息，使临床用户和专业人员能够做出明智的选择。此外，及时发布创新产品或者即将出现技术创新的准确信息，从而使公众掌握市场上产品的最新信息。为了提高向公众提供信息的效用，本领域监管科学研究改进基于科学的有效沟通方法，包括信息开发、测试公众如何理解信息、确保信息向相关人群的最佳传递以及评估信息对公众认识、态度和行为的影响。本领域监管科学研究的挑战是使监管部门的信息沟通适应快速发展的技术，这些技术正在推动临床用户在选择如何接收和分享监管部门所监管产品的获益风险信息上发生重大变化。为了促进基于科学的监管决策和信息转化为公共健康收益，在理解和接触不同受众的领域，监管科学研究还须强化社会和行为科学，以确保受众的理解度，并对监管部门的信息发布对影响公众使用所监管产品行为方面的有效性进行评估。建议以下研究工作路径。

8.1信息披露考核机制

监管科学研究必须要医疗器械全生命周期各相关方充分参与，监管部门需要与这些相关方保持密切的信息交流，建立信息发布和披露制度，并接受统一的考核。监管机构可以通过这些平台发布和披露监管科学研究的最新进展、应用案例、重大难题以及需要各相关方共同参与的调查问卷、工作反馈、学术交流等信息。监管机构可以通过发放问卷的方式检查各部门信息发布和披露的工作质量，从而形成常态化的考核机制。

8.2公众信息反馈采集与分析

监管部门应及时了解人民群众的满意度，因此制度化的公众信息采集和分析，是指导监管工作发展的重要因素。可以利用其信息发布平台和各种线上线下交流活动介绍监管科学发展成果、面临挑战以及相应对策，并通过现场交流、网络互动以及公众信箱等方式收集公众反馈，经过数据清洗分析后，为监管科学研究工作提供重要参考意见。

（三）重点任务

1.近期专项课题建议

植入材料生物相容性研究；组织工程与再生医学产品安全性和有效性评价；人源生物材料类医疗器械产品安全性和有效性评价；医疗器械数字安全性风险识别及检测工具研究；医疗诊断试剂假阴性假阳性评估方法；贯穿上市前后全生命周期的数据质控预警平台；医学影像类大型有源器械生物安全性的理论、模型、标准及检测工具；基于人工智能深度学习的临床试验评价研究；真实世界证据在临床试验中的应用；医疗器械3D打印能力建设和质量保障；基于质量信用的生产监管体系；全生命周期智慧审评与监管；监管机构、科研机构及研发企业的数据分享机制研究；疫情防护器械安全性和有效性评测公共服务平台；医疗器械应急审批及监管体制机制研究；体外诊断试剂安全性和有效性评价公共服务平台；医疗器械公众服务号及舆情采集与分析系统；医疗器械监管科学年度报告。

2.长期研究领域建议

生物材料创新及生物相容性基础研究体系建设；智能器械及数字安全性基础研究；生物芯片及人体器官数字模型；医疗器械安全性和有效性数字化评价方法；医疗器械产品分类的深度学习训练库建设；中国特色医疗器械监管科学学科建设。

三、保障条件

系统的医疗器械监管科学研究在组织工作上涉及医疗器械监管的多个相关方，在研究领域上覆盖生物医疗、化学、材料科学、信息科学等多个学科方向，同时国内外、行业上下游、政府与产业的协同合作也非常必要。因此，在开展监管科学研究工作时需创造保障条件，构筑研究生态。具体工作思路建议如下。

（一）形成监管科学研究能力与资源

医疗器械监管工作需要不同领域的专家来分析与管理来源于形形色色医疗器械所带来的各种风险，这些拥有专业背景并有丰富经验的专家可以提供高质量的科学建议。为了获得高质量的风险评估能力，必须提升科学研究水平和配置相应的资源，为监管机构提供科学资源和研究工具，提高医疗器械产品的监管水平。

为了达到这些目标，就必须要做到：保证监管科学研究框架和风险评估工具及时更新、持续建立目标明确并符合中国特色监管能力与政策；保障监管人员及时获得各种培训，包括风险评估与管理、工具使用以及基于风险评估的风险管理；保证风险评估能力能够处理所面临的各种风险；使用外部专业人才补充监管人才的不足；与国内外的监管部门保持密切联系和协作；保障监管人员可以随时获得关于监管科学的线上资源，如科学杂志或数据库；通过提供足够的成长空间和职业挑战吸引高端人才；倡导监管部门的多元化文化，构筑监管工作所需要的文化基础。

实现方法探索：研究专家和访问学者计划。

监管科学专家计划的主要目的是加强监管科学研究质量与能力，强化行业和公众对监管部门的信心。该计划所招募的专家都应该是医疗器械各领域的国内外知名专家。访问学者与研究专家角色略有不同，在功能上可以互补。研究专家对复杂和新型的监管问题、监管政策提供宏观指导，并参加出席监管机构组织的监管科学会议或论坛。访问学者则主要通过小型论坛、座谈会、讨论会等多种形式培训监管人员，并随时为监管人员就具体领域提供咨询指导。访问学者所编制的培训材料、报告等均可以随时在内部网上查阅。监管部门可以建立监管科学办公室（委员会）为监管科学专家计划匹配各种资源。监管科学办公室（或委员会）作为监管科学学术交流活动的重要支撑，并牵头逐步建立一个实用的科学咨询体系。

（二）建立国内外监管科学协作体系

我国药品监管部门可以发起并维护一个聚集内部与外部专家资源的平台机制，以不断提高监管能力的效率与质量。广泛的国内外监管人员交流非常有利于高质量、高标准的监管科学研究，通过广泛合作也有利于资源的有效利用。建立与科研院所研究人员和企业创新人士的联系渠道和交流网络将有助于监管人员获得深入及时的产品信息或技术进步，从而有助于作出正确的监管决策。这种广泛的交流协作平台也有助于尽早发现创新医疗器械所出现的新风险。

我国药品监管部门可以通过开展以下工作，持续建设和加强监管科学研究协作网：在加强现有合作机制的同时，建立国内外监管机构之间新型合作关系，分步实现信息共享和协同研究；建立国内外研究人员之间新型合作关系，让研究者能更好地获取领域专家的意见和最新成果，特别是对于新型医疗器械所带来的安全性和有效性挑战；在保持中立和公正的同时，可以与产业同仁分享监管科学研究进步所带来的新方法、新手段和新标准，提升整个行业的风险评估能力；积极参加国际机构和专家工作组的工作；不断加强能力建设，加强应对区域事件的特殊措施，成为一个更加负责任和受尊重的监管机构。

实现方法探索：监管科学学术交流网。

我国药品监管部门可以发起成立监管科学学术交流网。该网将聚集政府所有监管部门中与医疗器械监管工作相关的科研人员，共同加强监管科学和风险分析能力建设。由于不同监管部门的不同授权，存在对风险分析准则的不同理解和处理，因此该网可以更好地支撑研究人员对监管科学中风险分析基本准则的协同研究。该网的运营经验可以为今后国内外的监管科学合作提供参考。

实现方法探索：亚太经合组织（APEC）监管协同指导委员会（RHSC）。

RHSC是APEC下生命科学创新论坛（LSIF）中关于医疗产品监管协同重要平台。RHSC是在2010年由新加坡发起，由APEC23个经济体成员参与组成的非官方协作机制。RHSC通过建立医疗产品监管协同优先发展领域工作组提出各经济体在医疗产品优先发展领域的合作路线图和实施内容，然后通过鼓励各经济体承办监管科学卓越中心来推动这些优先发展领域对应的监管协同实施内容落地。四川大学医疗器械监管科学研究院是我国目前唯一的APEC医疗器械监管科学卓越中心。

（三）促进监管科学各相关方交流与参与

各监管部门对监管科学有不同的关注领域和关注程度，需要让公众、行业均能理解和认可在监管领域推行的新政策与措施，特别是对公共卫生与公众安全的产品。我国药品监管部门可以采用多样化的信息交流工具让各部门及时获得最新研究成果以及快速地收集新工具、新方法、新标准的反馈意见，便利地获得权威和独立的监管科学基础研究的最新成果，让监管部门有效地评估是否在其工作中采用。

为了提高研究成果的科学性以及广泛听取各部门的不同观点，我国药品监管部门可以建立合作机制促进各部门交流协作，并充分理解部门在研究框架中可以发挥的作用；保证基于监管科学研究成果的新方法、新工具、新标准合规合法并高度透明；有效地向各部门传播监管科学成果；充分调动各部门参与监管科学研究的积极性，并鼓励广泛地反馈意见与建议；及时回复公众和产业对新方法、新工具、新标准的询问。

实现方法探索：监管科学栏目。

我国药品监管部门可以在其官方网站中开设监管科学栏目，发布监管科学相关信息和最新成果。核心内容应该包括监管科学的定义、研究范围、基于监管科学的风险评估方法论和监管最佳实践等。网站内容还可以介绍我国药品监管部门开展监管科学研究的组织架构、行动计划、国家基地以及参与的各领域科研工作者和专家等。

（四）重视监管科学方法论研究与应用

我国药品监管部门不断探索创新的监管科学方法论和最佳实践，持续提升医疗器械安全性与有效性的最佳评价方法和工具，并通过以下措施不断维护并完善现有的监管体系，使之高效高质量：不断评估现有的风险评价方法和工具是否可以有效完成现有监管任务；不断考察所采用的基于监管科学的新方法、新工具是否可以有效地评价新产品带来的新风险；组织国内外监管机构交流风险评价方法和监管最佳实践；与区域内的各国监管机构密切合作，推进监管协同能力建设。

实现方法探索：人工智能医疗器械监管方法论研究。

2020年6月3日，国家药监局医疗器械技术审评中心发布了《医疗器械软件技术审查指导原则（第二版征求意见稿）》，提出了人工智能医疗器械和通用医疗软件分类、审评的指导原则和技术审评路线图。这些文件和路线图借鉴了2018年美国FDA发布的相关评价文件，同时也参考了2018年欧盟的相关文件。路线图描述了风险评估的最新方法和工具，可以作为今后开展人工智能医疗器械监管工作的基础。

实现方法探索：数字安全风险研究。

近年来，互联网技术大量融入传统医疗器械。在有源器械领域，几乎所有诊断设备都在不同程度利用数字技术来存储、处理和显示各种检测数据。在无源器械领域，人工智能技术在感知和控制方面也被大量采用。由于数字技术的融入，医疗器械的安全性除了需要考虑物理、化学及生物安全性外，需要考虑网络安全、算法安全、数据安全、权限管理等多种数字安全风险。四川大学医疗器械监管科学研究院研究发现常规医疗器械风险与数字风险叠加后产生了多样的风险机制，并可能使得很多轻微器械故障转化为致命的安全问题。监管机构应该关注数字化医疗器械可能出现的多种数字安全风险，并建立针对数字化应用中可能出现的各种风险的新监管程序。

（五）建立广泛推广监管科学应用的流程与机制

对于重要的监管科学研究成果，监管部门可以选择该研究领域无利益冲突的独立专家，组织国内外专家审定。通过参与监管科学的国际协同研究，监管部门可以将这些国际合作研究内容作为评估研究进展的重要依据。我国药品监管部门将依据监管科学最新成果不断地审阅监管工作相关的技术政策、风险评价方法等，决定是否需要改进，停止或者废止相关政策与措施。

可以通过以下工作提高监管科学应用能力：成立监管科学专委会来评估研究成果和监管能力的产出质量；基于监管科学最新成果建设创新产品的快速注册通道；提高使用国际数据、评价方法、标准和决策的能力；大量编写技术指导文件向行业说明我国药品监管部门如何利用监管科学研究成果实现监管目标；通过考核监管质量提升和应对监管科学研究中系统性问题的能力，实现对监管科学能力的评测。

实现方法探索：建立监管科学首席科学家办公室。

建立医疗器械监管科学首席科学家办公室的主要目标是实现医疗器械监管科学研究达到国际先进水平。通过与国内外监管科学研究机构的广泛合作建立监管科学研究框架和工作准则，并制定旨在提高科学能力和应用水平的行动计划。该办公室还可以为国家药品监管部门提供直接了解国内外专家对监管决策能力和科学研究体系的独立意见和建议。同时，该办公室可以全面考核、评估、奖励监管科学研究成果。

（六）鼓励监管创新以应对不断出现的监管挑战

“放管服”改革与高质量发展要求监管机构加大创新与改革的力度，监管科学研究将会创新现有监管工作的方法、工具和标准，监管部门要得到法律依据支持监管科学在监管方法论和监管决策机制方面的变革与创新，这不但要求体制的许可，还需要免责的保障。因此，监管部门要基于监管科学研究的指导思想，提出有利于基于科学研究的监管创新条例和实施细则，以科学约束替代行政规制，让数据分析和科学研究指导监管工作。

实现方法探索：海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。

在海南建设中国特色自由贸易港，是习近平总书记亲自谋划、亲自部署、亲自推动的改革开放重大举措。推进博鳌乐城国际医疗旅游先行区建设，在海南自由贸易区创新药品医疗器械监管制度，对深化我国药品医疗器械审评审批改革、更好地满足人民群众医疗需求具有重要意义。

国家药监局与海南省人民政府对博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械政策试行一年来的情况进行了全面评估，认为先行区充分利用了该项政策，取得了显著的社会效果，提升了医疗技术水平，临床应用效果明显，患者负担明显减轻。我国药品监管部门在试点工作的基础上将在临床真实世界数据应用试点、创新药械监管制度、完善药械创新研发体系等方面进一步推动各项改革措施，其中临床真实世界数据应用试点作为“中国药品监管科学行动计划”的重点项目，将通过临床真实世界数据转化为真实世界证据研究，为药械全生命周期监管提供新的路径和方法，国家药监局和海南省将成立专门工作小组，建立有效工作机制，加快推进试点工作。

实现方法探索：国家健康医疗大数据北方中心。

国家健康医疗大数据北方中心（以下简称北方中心）是全国第一个通过国家卫生健康委试点评估并获得委（国家卫生健康委）、省、市共建签约的国家级健康医疗大数据中心，并由国家健康医疗大数据研究院承担相关医学数据研究任务。在山东省和济南市等各级政府的大力指导和支持下，北方中心建设正在快速推进。根据政府规划，北方中心将以山东省为起点，立志打造国内领先、世界一流的健康医疗大数据高地。北方中心可作为基于医疗器械大数据研究的重要数据基地，在真实世界研究、人工智能评测第三方数据库和医疗器械全生命周期数据研究等方面做出相应贡献。

北方中心初步完成了与山东省人民政府关于省内相关健康医疗大数据的数据运营权合作战略协议，将依托政策法规保障开放运营。在顶层设计和政策保障方面，山东省出台了国内第一个政府令形式的健康医疗大数据管理办法——《山东省健康医疗大数据管理办法》，确保了政策制度上为这个领域资源利用和开放运营保驾护航。北方中心也配合政府制定开放开发实施细则，进一步明确分级分类数据开放开发规范和可操作性，并制定《北方中心健康医疗大数据资源目录》，推动构建健康医疗大数据标准规范体系。在山东省卫生健康委和山东省大数据局的指导下，北方中心还制定了基础设施、大数据技术支撑平台、数据汇聚、安全保障等一系列技术顶层设计方案，已通过了国家级和省级专家评审，确保了北方中心建设的技术领先性和规范性[19]。

四、总结

监管科学研究是监管工作提质增效的重要基础，为监管部门提供应对技术创新的新工具、迎接公共卫生挑战的新方法以及提高监管效率的新标准。监管科学研究是医疗器械监管部门开展的重要工作。本文围绕人民生命健康为中心的指导思想，遵照“中国药品监管科学行动计划”的统一部署，以解决监管工作迫切需要的问题出发，参考国内外成功经验，循序渐进，提出监管科学研究的短期、中期及长期工作目标及相应的方法探索的建议，供监管部门及监管科学研究者参考。

致谢：本文得到多个国家药监局监管科学研究基地研究人员的积极参与和大力协作，对西安交通大学李涤尘教授、华南理工大学杭飞教授、北京大学周晓华教授、中国医学科学院李迎新研究员、山东大学李雨嘉教授、华西医院孙鑫教授、四川省药监局李春调研员以及四川大学敖强教授、梁洁教授表示诚挚的感谢。

第一作者简介

李安渝，教授，博士生导师，四川大学医疗器械监管科学研究院常务副院长。专业方向：人工智能医疗器械及监管科学研究

《中国食品药品监管》杂志

国际标准连续出版物号：

ISSN1673-5390

国内统一连续出版物号:

CN11-5362/D

期刊级别：国家级

刊期：月刊

《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。

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