CTM期刊 | 在肺癌中去泛素化酶USP35通过靶向铁转运蛋白而调节铁死亡

发布时间：2021-08-19 13:08:50来源：生物360

在世界范围内肺癌不仅是导致癌症相关死亡的主要原因，还给社会带来了很大的经济负担。虽然化疗药物和新抗肿瘤策略已经取得了很大的进展，但是肺癌患者的长期生存率还是很低。因此目前急需阐明肺癌发病的分子机制，从而找到治疗肺癌的有效靶点。

铁死亡是一种新发现的、受调控的细胞死亡方式。铁死亡在形态、生化和遗传学等方面都与经典的坏死，凋亡或自噬不同。越来越多的研究表明铁死亡在调节肿瘤生长上发挥关键作用（包括肺癌）。靶向铁死亡为肺癌的治疗提供了新的思路。目前人们普遍认为铁死亡是铁依赖性的、有毒脂类活性氧（ROS）的聚积，与谷胱甘肽（GSH）和铁代谢紧密相关。胱氨酸是GSH合成的限速底物。胱氨酸的获取需要胱氨酸-谷氨酸盐反向转运子（xc-系统）。xc-系统可以把谷氨酸盐运出到细胞外。这样谷氨酸盐和胱氨酸在谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化下合成GSH。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种GSH依赖性的抗氧化酶。在氧化应激的条件下GPX4可以催化活性脂类氢过氧化物生成非活性的乙醇脂，从而防止多聚非饱和脂肪酸（PUFAs）碎片化和细胞膜的损伤。此外GSH/GPX4依赖的ROS清除机制，铁代谢和相关的ROS形成也会对铁死亡的发生产生影响。细胞内铁代谢的平衡有赖于转铁蛋白（Tf）/转铁蛋白受体（TfR）系统对细胞外铁的摄取，与铁转运蛋白（FPN）介导的铁外运之间的平衡。值得注意的是目前FPN是哺乳动物体内唯一已发现的铁转运蛋白。抑制FPN依赖的铁外运可以增加细胞内铁负荷，增加铁死亡的敏感性。细胞内铁稳态网络和铁死亡是肺癌治疗的新靶点。

2021年4月20日，ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了武汉大学NitaoCheng教授团队的最新成果“DeubiquitinaseUSP35modulatesferroptosisinlungcancerviatargetingferroportin”[6]（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）。

铁死亡对肿瘤的生长发挥十分重要的调节作用，是肺癌治疗的重要靶点。泛素特异性蛋白酶35（USP35）是去泛素化酶家族的一员。USP35与细胞增殖和有丝分裂有关。在本项研究中作者及其团队旨在阐明USP35在肺癌中的作用及其相关的分子机制。

用慢病毒载体感染肺癌细胞，从而使USP35沉默或过表达。检测了细胞活力，克隆形成，细胞内铁代谢和其它一些铁死亡的标志物。用小鼠肿瘤异种移植物模型观测USP35对铁死亡和肿瘤进展的作用。

结果表明在人肺癌细胞和肺癌组织中USP35含量很高。在肺癌细胞中敲低USP35可以促进铁死亡，抑制细胞生长，抑制克隆形成和肿瘤的进展。在基础条件下USP35过表达不影响肿瘤的形成和铁死亡。但是在erastin（一种铁死亡活化剂）/RSL3减少的条件下可以促发铁代谢紊乱和铁死亡，从而促进肺癌细胞的生长和肿瘤进展。更加深入的研究表明USP35可以直接与FPN相互作用，发挥去泛素化酶的作用，保持蛋白质的稳定。更加重要的是作者观察到USP35敲除可以使肺癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性增强。

总之本项研究表明USP35可以通过靶向FPN从而调节肺癌的铁死亡。USP35是肺癌治疗的有效靶点。

REFERENCES

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2.PhanTT,TranBT,NguyenST,etal.EGFRplasmamutationinpredictionmodelsforresistancewithEGFRTKIandsurvivalofnon-smallcelllungcancer.ClinTranslMed.2019;8:4.

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4.LiY,CaoY,XiaoJ.Inhibitorofapoptosis-stimulatingproteinofp53inhibitsferroptosisandalleviatesintestinalischemia/reperfusion-inducedacutelunginjury.CellDeathDiffer.2020;27:2635-2650.

5.PronethB,ConradM.Ferroptosisandnecroinflammation,ayetpoorlyexploredlink.CellDeathDiffer.2019;26:14-24.

6.TangZ,JiangW,MaoM,etal.DeubiquitinaseUSP35modulatesferroptosisinlungcancerviatargetingferroportin.ClinTranslMed.2021;11:e390.