Cell Metabolism：基因编辑β细胞，有望维持糖尿病不复发长达“40-50”年

发布时间：2021-08-25 14:59:11来源：细胞王国

编者按

1型糖尿病被认为是一种慢性的自体免疫疾病，患者自身的免疫系统（T细胞）会错误杀伤自身的胰岛β细胞，导致患者需要长期依赖外源性胰岛素来进维持治疗。目前认为，如果能保全胰腺中的β细胞免受T细胞的攻击，可能是治愈1型糖尿病的最优策略。

了解糖尿病的都知道，在1型糖尿病和晚期的2型糖尿病中，胰岛β细胞失去生产胰岛素的功能，导致血糖水平出现不稳定，从而出现很多并发症。

1型糖尿病和2型糖尿病的区别

1型糖尿病被认为具有遗传易感性等因素,在疾病的早期阶段，T细胞错误地将产生胰岛素的β细胞视为异己并杀死它们，导致胰岛素分泌匮乏。该类型疾病常见于儿童群体中（当然也有可能出现于任何年龄群体），目前没有有效的预防手段。对于1型糖尿病患者而言，他们需要持续不断地接受外源性胰岛素注射，才能够过上正常的生活。

糖尿病并发症示意图

据统计，全球多达2000万人正饱受1型糖尿病的折磨，该病将使预期寿命缩短十年。芝加哥伊利诺伊大学护理学院生物行为健康科学系DeniseA.Kent博士说，“超过一半的1型病例是在21岁前确诊的，长期的服药及胰岛素注射导致患者生活质量较差，需要为患者找到最佳的治疗及管理方案，同时减少他们的担忧”。[1]

基因编辑β细胞躲避T细胞

一项发表于《CellMetabolism细胞代谢》上的研究表明，从胰岛β-细胞中去除一个基因，可以保护细胞免受自身免疫系统的攻击，从而避免患上1型糖尿病。这种策略可能为高危人群预防1型糖尿病以及其他自身免疫系统疾病提供了方法。[2]

来自威斯康星大学麦迪逊大学的生物分子化学教授费扎·恩金（FeyzaEngin）及其团队，从1型糖尿病小鼠的β祖细胞中移除了一种称为IRE1-α的基因，使新分化成熟的β细胞失去了原有的“身份标记”。减少了其向免疫细胞发出类似于“来吃我吧”信号的基因表达。

“我的学生告诉我，小鼠的血糖水平在持续了几周的最初增长之后正逐渐恢复正常。我简直不敢相信。（CD8细胞毒性T细胞）T细胞远离新分化的胰岛β细胞，他们不再认为β细胞是一个威胁”，

β细胞自身抗原和MHCⅠ类成分的表达明显减少，免疫抑制标记物的表达增强。

“直到目前为止，实验室一直在跟踪实验小鼠。一年后，它们仍然没有任何糖尿病反应的迹象，这相当于人一生中的40～50年。”

“这项研究初步表明了去分化有助于大大降低免疫细胞的促糖尿病活性，如果能确定一个合适的细胞作为自身免疫反应的靶点，并在最初就使这些受损细胞功能和成熟度减弱，或许也可以在其他疾病的进展中发挥作用。”论文第一作者李雨果（HugoLee）说。

不过，研究人员还补充道，这仅仅是动物实验，证实投入临床还需要更多深入研究。

干细胞治疗糖尿病

按上述这项研究不难理解，1型糖尿病目前研究方向仍侧重自体免疫疾范畴，从免疫调节和控制炎症反应角度考虑，干细胞移植可直接减轻或逆转自身β细胞的免疫损伤，也有望成为胰岛移植等其他替代治疗的免疫抑制方案。

在国内，对于干细胞移植治疗糖尿病的研究，经过较多的临床论证，已经成为新的干预策略。

2007年Voltarelli等发表在JAMA杂志的研究结果显示，15例不伴有糖尿病酮症酸中毒的新诊断1型糖尿病患者(病程小于6周)静脉输注定向造血干细胞后，14例患者停用外源性胰岛素，其中1例患者停用胰岛素时间为25个月，4例患者为21个月，7例患者为6个月，提示定向造血干细胞通过改善胰岛β细胞功能改善了1型糖尿病患者的高血糖状态。

2012年南京大学附属鼓楼医院的试验结果显示，13例初诊(病程<1年，10例有糖尿病酮症酸中毒)的1型糖尿病患者，经干细胞治疗后11例外源性胰岛素用量明显减少，其中3例停用外源性胰岛素治疗，停用时间分别为7个月(后来复用胰岛素为半量)、3年和4年，作者认为该效应是通过干细胞移植，调节免疫活性细胞，改善胰岛β细胞功能实现的。

同年，瑞金医院也报道干细胞通过改善胰岛β细胞功能使28例患者中的15例(53.6%)完全停用外源性胰岛素，而且其中起病时不伴酮症酸中毒的患者临床缓解率高于起病时伴酮症酸中毒者。

2015年，山东省潍坊市医学院附属医院中心实验室的研究人员用间充质干细胞治疗6例2型糖尿病病患者，并进行了24个月的随访。发现6例病人的空腹血糖和餐后2小时血糖水平均变得相对稳定，且在整个治疗过程中均未发生任不良反应事件。

主编叨叨

干细胞治疗糖尿病的基础和临床研究的开展为糖尿病患者点燃了新的希望，尤其是间充质干细胞为未来彻底治愈糖尿病提供了一种新模式、新思路，也为研究人员及医生提供了糖尿病治疗的新的突破口。

目前，亟待解决的问题是提升细胞在体内的生存能力和功能，标准化，规范化干细胞治疗糖尿病的方案，以期获得稳定的疗效、提高其长期效果。

本文为“细胞人之家“原创，作者：摩西，转载需获取授权。

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参考文献

[1]Factorsthataffectqualityoflifeinyoungadultswithtype1diabetes.DiabetesEduc.2018Dec;44(6):501-509.

[2]DeletingagenepreventsType1diabetesinmicebydisguisinginsulin-producingcells

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