病情急骤波动谁之过？——关注精神药物与血浆蛋白的结合 | 临床必备

发布时间：2021-10-20 22:44:33来源：医脉通精神科

患者S先生，男，47岁，体重94.8kg，罹患双相障碍、癫痫、高血压及2型糖尿病，因旅游期间2天未用药后精神状况不稳，来急诊就诊。患者主要表现为精力增加、睡眠减少、言语迫促，每天坚持步行10小时，称「为马拉松做准备」，全然不顾其足部4cm的糖尿病足溃疡。

患者家人报告称，除了本次旅游期间，患者此前药物治疗依从性良好。患者正在使用的药物包括双丙戊酸钠缓释剂型1,000mgbid，赖诺普利20mg晨间服用，甘精胰岛素22IU夜间皮下注射。

完善血常规、代谢全套、肌酸激酶、丙戊酸（VPA）血药浓度、尿毒理学筛查，提示血肌酐高（1.4mg/dL，正常范围0.6-1.2mg/dL），血糖高（188mg/dL，正常范围70-100mg/dL），VPA血药浓度低（23mcg/mL，治疗窗50-125mcg/mL）。肝功能未见异常。

鉴于患者存在癫痫病史，请神经科会诊，建议继续使用VPA，因为该药不仅帮助患者在4.5年内未出现癫痫发作，同时也适用于治疗双相障碍。

患者被收入院，用药方案如前。第3天，VPA血药浓度上升至62mcg/mL，患者有关马拉松的想法消失，睡眠恢复正常。

请感染及足部疾病领域的同事会诊，发现患者的足部溃疡已深达骨质。静脉给予厄他培南1,000mg/d，拟下周清创。

两天后，患者出现了癫痫发作，被他人发现。此时患者VPA血药浓度为：9mcg/mL。

药师经常被问到的一个问题是：「药物的蛋白结合率是什么意思？若药物与血浆蛋白的结合发生改变，剂量是否需要调整？」本文将简要探讨上述课题。

生理学意义

简言之，当药物与血浆蛋白结合时，这一部分药物无法发挥效应，无法穿越血脑屏障，也无法被清除。当游离态药物被清除时，原先与蛋白结合的药物可以解离出来，继续发挥药理学效应，类似于「贮水池」的机制。

结合态药物、游离态药物与药物清除率之间存在动态平衡。假设一种药物的蛋白结合率为99%，只有1%处于游离态，那么一旦与蛋白结合的药物比例下降至98%，处于游离态的药物比例则升高至2%。虽然仅仅增加了1%，但相当于游离态药物浓度翻倍，可能造成一系列后果。

与药物结合的蛋白主要包括白蛋白、α-1-酸性糖蛋白（AAG）及脂蛋白。白蛋白占血浆全部蛋白的60%，很多疾病可导致低蛋白血症，最常见的包括营养不良、恶病质、应激、外伤、烧伤、妊娠及糖尿病等。一旦可供结合的白蛋白减少，处于游离态的药物水平则相应升高。

相比于白蛋白，AAG在血浆中所占比重较低，临床意义也相对较弱。然而值得注意的是，AAG水平在通常状况下并不会降低，但在创伤、炎症、急性心梗等情况下可能升高，造成药物与蛋白结合的增加及游离态药物水平的降低。脂蛋白主要包括高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等，环孢霉素、他克莫司及丙泊酚均可与脂蛋白结合。

另外，还有一些药物位点可以与红细胞血红蛋白及质膜结合，包括巴比妥酸盐、氯丙嗪、丙米嗪及苯妥英，也属于血浆蛋白结合。

表1蛋白结合率＞90%的部分临床常用药

表1列举了蛋白结合率＞90%的部分临床常用药。事实上，蛋白结合率高的药物非常多：有研究者分析了222种药物的数据，发现其中一半的蛋白结合率在90%-100%之间。从理论角度出发，一旦这些药物与蛋白结合的情况发生轻微改变，游离态药物水平即可能发生剧烈变化。然而，人体本身具有复杂的代偿能力，很多情况下不致造成严重后果；至于哪些情况下风险相对较高，需要综合考虑一系列因素，包括药物的分布容积、受影响的器官、生物利用度、清除情况等。

联用多种蛋白结合率较高的药物时尤其需要注意。例如，VPA的蛋白结合率为93%，苯妥英为91%，但两者的相互作用不仅仅停留在竞争性结合蛋白的层面——VPA不仅能将苯妥英从血浆蛋白中置换出来，同时还能抑制苯妥英的代谢；上述两个机制协同作用，可导致游离态苯妥英的水平发生具有临床意义的显著升高。

此外，重症患者体内pH值发生显著改变时，一些蛋白结合率高及清除率高的药物可能受影响，尤其是一些时间依赖性抗生素，如β内酰胺类抗生素。

这名患者怎么了？

已经4年多未出现癫痫发作，联用抗生素2天后即宣告「失守」，S先生很可能也是药物相互作用的受害者。

证据显示，碳青霉烯类抗生素，包括厄他培南，可与VPA发生相互作用，造成后者血药水平剧烈下降。两者相互作用的机制较复杂，包括由于碳青霉烯类抗生素的存在，VPA发生了重新分布，与红细胞结合的比例升高，造成了游离态药物浓度及药效的下降。此外还有观点认为，碳青霉烯类抗生素可限制口服VPA的吸收，减少肝肠循环，增加代谢。

事实上，一些个案报告中的患者遭遇了与S先生一样的状况——联用VPA和厄他培南后癫痫发作。如果病情要求必须联用VPA及厄他培南，则应密切监测VPA的血药浓度。对于S先生而言，其他广谱抗生素，如哌拉西林他唑巴坦，或可用于治疗糖尿病足感染。

病例后续

在神经科治疗下，S先生加用拉考沙胺控制癫痫，住院期间未再出现癫痫发作；抗生素更换为哌拉西林他唑巴坦。S先生的病情持续改善，2天后出院接受康复治疗。

信源：ElizabethA.Eichel.Proteinbindingchangesanddruginteractions:Whatdoweknow?CurrentPsychiatry.2018October;17(10):38-41

点击左下角「阅读原文」可查看及检索历史文章。