有心血管获益的降糖药都一样吗？当然……No！点进来一辩雄雌

发布时间：2021-11-01 20:58:39来源：idiabetes

编者按

近年来，随着两类降糖新药胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂心血管结局试验(CVOT)结果的不断涌现，部分药物显示出显著心血管获益，使得这两类药物在糖尿病治疗中的地位日渐攀升。最新《中国2型糖尿病防治指南》及美国糖尿病协会(ADA)指南均将GLP-1RA推荐为合并确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或高危因素的2型糖尿病(T2DM)患者的首选联合用药[1,2]。

那么，这两类药物存在哪些异同?临床中，我们如何进行区分和应用?以下就请跟随小编一起来回顾和探析。

01

作用机制不同，降糖疗效之“异”

——GLP-1RA降糖疗效优于SGLT-2i

GLP-1主要由肠道L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖调节稳态平衡，同时还有多重生理作用。与其类似，GLP-1RA在天然GLP-1分子基础上进行结构改造，延长半衰期，可改善T2DM的多重病理生理机制，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，促进肠促胰素效应，减轻胰岛素抵抗等。其中，GLP-1RA日制剂利拉鲁肽和周制剂司美格鲁肽均采用了连接脂肪酸侧链和氨基酸替换的方式，显著延长其半衰期分别为13h和1周，极大提高了临床应用的便利性[3-7]。

而SGLT-2i的作用机制为：正常人尿液葡萄糖含量很低，其主要归功于肾小管对葡萄糖的重吸收，约90%的葡萄糖重吸收由近端小管的SGLT2介导完成。而SGLT-2i抑制剂能选择性抑制近曲小管SGLT2，使葡萄糖重吸收减少，通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。

那么，二者的降糖效果如何呢?一项系统性荟萃分析纳入16项RCT研究，评估比较利拉鲁肽和SGLT-2i治疗T2DM患者的疗效。结果显示，除利拉鲁肽1.2mg与卡格列净300mg降糖作用相当外，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg降糖效果均比SGLT-2i更显著[8](图1)。

图1.荟萃分析显示GLP-1RA利拉鲁肽降糖疗效显著优于大部分SGLT-2i

一项荟萃分析研究了SUSTAIN2,3,8三项试验中的司美格鲁肽组和PIONEER2研究中恩格列净组受试者数据，受试者基线均接受二甲双胍单药治疗。结果显示：与恩格列净相比，司美格鲁肽降低HbA1c(-1.4%vs.-0.8%，P<0.001)及体重(-5.3kgvs.-3.7kg，P<0.001)均更为显著;司美格鲁肽组HbA1c≤6.5%(54.2%vs.19.0%，P<0.001)和HbA1c<7.0%(69.1%vs.39.3%，P<0.001)的达标率均更高[9]。

02

“CVOT”研究解读之“异”——GLP-1RA利拉鲁肽的LEADER研究包括了一级预防人群，且相比SGLT-2i恩格列净，对ASCVD事件更具优势

众多CVOT结果表明部分GLP-1RA和SGLT-2i类药物有心血管获益，促进了两类药物在指南中地位的提高。其中，LEADER研究和EMPA-REGOUTCOME研究分别为利拉鲁肽和恩格列净的CVOT研究，也是最早证明GLP-1RA和SGLT-2i类降糖药物存在心血管终点获益的两项研究。然而，两项研究的设计及研究结果均存在诸多差异：

1.入组人群不同：EMPA-REGOUTCOME研究纳入的患者均为合并已确诊CVD的T2DM患者；LEADER研究合并CVD或CKD的患者为81.3%，其余为合并心血管高危因素的患者。即EMPA-REGOUTCOME研究主要在于对T2DM合并心血管疾病的二级预防管理，LEADER研究探索了对部分T2DM患者的心血管一级预防效果[10,11]。

2.研究结果不同：LEADER研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽在显著降低3P-MACE风险的同时，显著减少心血管死亡事件，但对心衰获益不显著；而EMPA-REGOUTCOME研究显示与安慰剂相比，恩格列净减少3P-MACE风险的同时，主要降低了心衰再入院的事件发生率[10,11]。可见两种药物的心血管结局研究结果略有不同。

03

心血管获益机制之“异”——GLP-1RA改善动脉粥样硬化过程，而SGLT-2i则通过减轻“泵”负荷来获益

GLP-1RA对于心血管系统的作用更倾向于调节动脉的管道(Pipe)系统(图2)。通过改善多重代谢因素(血糖、血压、血脂等)减少动脉粥样硬化危险因素，同时通过抗炎、减轻氧化应激、减少内皮功能障碍等机制全程抑制动脉粥样硬化发生发展[28-32](图2)。

图2.GLP-1RA抑制动脉粥样硬化形成和进展的潜在机制

一项发表在Circulation的综述显示，几乎所有GLP-1RA类药物，尤其以人GLP-1为基础的GLP-1RA，如利拉鲁肽、司美格鲁肽，均表现出显著降低HbA1c、减轻体重、降低血压和调节血脂的特点，证实其可改善多种动脉粥样硬化相关危险因素[12]。其中，LEADER系列研究[13-19]显示：利拉鲁肽显著降低HbA1c达1.6%，显著减少体重达3.5kg，降低收缩压达6.7mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。SUSTAIN系列研究[20-27]显示：司美格鲁肽降低HbA1c达1.8%，显著减少体重达6.5kg，降低收缩压达7.3mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。

而SGLT-2i对于心血管的作用更倾向于调节心脏泵(pump)功能(图2)，减少心力衰竭及其引起的心脏终末事件。其主要通过作用于肾脏发挥利尿排钠、作用于心肌改善代谢底物等机制来完成(图2)。

图2GLP-1RA和SGLT-2i分别作用于“管道(Pipe)”及“泵(Pump)”

所以，GLP-1RA与SGLT-2i均具有心血管保护作用，但作用的机制不同，以动脉粥样硬化为主的T2DM患者使用GLP-1RA可获得更大的获益；而对于心衰的患者，SGLT-2i可能更加快速改善心脏的负荷，保护心功能。

04

总结

GLP-1RA与SGLT-2i在指南中的地位不断攀升，两种药物均具有显著的心血管获益，临床中对于合并心血管疾病或者心血管高危风险的T2DM患者应积极选择。二者相较来看：两种药物降糖疗效存在差异，GLP-1RA显著更优；两种药物心血管获益机制存在差异，以动脉粥样硬化为主的T2DM患者使用GLP-1RA可获得更大的获益。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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