周智广教授解析新版LADA诊疗中国专家共识的要点与思考

发布时间：2021-11-02 19:05:13来源：idiabetes

周智广刘冰雯中南大学湘雅二医院

2012年，中华医学会糖尿病学分会颁布我国首个成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗共识。2020年，国际专家组发布了首个国际LADA治疗管理共识。2021年，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）在2012年版中国LADA诊疗共识基础上，结合国际研究进展尤其是我国的最新资料，推出新版LADA诊疗共识。

中国LADA患者的流行病学和特征

LADA是一种缓慢起病的自身免疫糖尿病。在我国，LADA是最常见的自身免疫糖尿病。2006年全国多中心的LADAChina研究报道，使用单一抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）筛查，在新发2型糖尿病（T2DM）中LADA患病率达5.9%；联合GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）和锌转运体-8抗体（ZnT8A）等多抗体筛查，LADA患病率为8.6%。若依照2018年糖尿病流调数据，推测我国现有LADA患者逾1000万，患病人数居世界首位。中西方LADA患者的特征存在差异，我国高GADA滴度和肥胖的LADA患者比例较高加索人群少，单一GADA阳性的LADA患者比例（67%）比高加索人（约90%）更少见。因此，我国LADA患者的筛查和诊疗策略与西方人群有所不同。

LADA的诊断标准与筛查

新版LADA共识推荐具备以下述3项可以诊断LADA：①发病年龄≥18岁；②胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫性T细胞阳性；③诊断糖尿病后半年内不依赖胰岛素治疗。与旧版共识相比，新版共识将胰岛自身免疫性T细胞阳性纳入诊断标准。我们团队利用ELISPOT技术，检测了表型为T2DM的中国患者（n=82）的T细胞对GAD65和CP抗原的反应，发现T细胞反应阳性（T+）患者的空腹C肽更低；43例糖尿病相关抗体阴性的T2DM患者中，11例患者存在对胰岛反应的T细胞（Ab-T+），Ab-T+患者的空腹C肽低于Ab-T-患者。

新版LADA共识建议对所有新诊断T2DM患者筛查GADA抗体，对于GADA抗体阴性的患者，如果临床疑似LADA[有1型糖尿病（T1DM）或自身免疫性疾病家族史，或BMI<25kg/m2，或起病年龄<60岁]，应进一步筛查IA-2A、ZnT8A和跨膜蛋白7自身抗体（Tspan7A），有条件的单位可进一步筛查胰岛抗原特异性T细胞。

LADA的分型

以下因素可将LADA患者划分为不同亚型。

01

GADA滴度

LADA患者根据GADA滴度高低分为两个亚型：GADA高滴度LADA（LADA-1），与经典T1DM更相似；而GADA低滴度LADA（LADA-2）的临床表型与T2DM更相似。相较LADA-2患者，LADA-1患者的起病年龄更小，更少合并代谢综合征，β细胞功能更差，HLA易感遗传背景更强。

02

不同抗体种类

与单一GADA阳性的LADA患者相比，多抗体阳性的患者起病年龄更轻、发病更急，胰岛功能衰减速度更快；我们团队的研究发现，Tspan7A与LADA患者胰岛功能衰退有关，Tspan7A阳性LADA患者胰岛功能衰减要快于Tspan7A阴性患者。

03

不同起病年龄

根据不同起病年龄分为：发病年龄18~59岁的成年LADA以及发病年龄≥60岁的老年LADA。前者β细胞功能更差、胰岛素抵抗水平较低、合并代谢综合征较少；二者HLA遗传背景明显不同。

LADA在糖尿病分型中的地位

1999年的WHO糖尿病分型首次明确将LADA归类自身免疫T1DM。随着对LADA研究的深入，2019年WHO分型更新，将LADA和酮症倾向的T2DM归类于混合型糖尿病（HybridDiabetes）。而2020年ADA首次明确指出，LADA或缓慢进展的自身免疫糖尿病存在自身免疫β破坏，属于T1DM。LADA临床表型虽与T2DM重叠，但病理机制与T1DM相似，均为胰岛自身免疫。鉴于病因在糖尿病分型中的特别重要性以及临床特征具有较大异质性，2021版LADA中国专家共识建议以病因发病学为依据，将LADA归类为自身免疫T1DM的缓慢进展亚型。

LADA的治疗建议

01

纳入GADA滴度

由于LADA临床特征的高度异质性，LADA患者的治疗需要个体化。新版LADA中国专家共识提出：以C肽、GADA滴度驱动的LADA治疗流程，建议根据C肽水平、GADA滴度以及是否合并心肾疾病，选择胰岛素、二甲双胍及可能具有胰岛功能保护或改善心肾结局的降糖药。对C肽较差（<0.3nmol/L）、GADA滴度高（≥180U/ml）的患者积极启动胰岛素治疗。C肽较好（≥0.3nmol/L）、GADA滴度较低（<180U/ml）的患者避免使用磺脲类药物，根据是否合并心肾并发症选择治疗，定期复查胰岛功能。

相比国际LADA专家共识，我国LADA治疗策略纳入GADA滴度，这主要是基于多项LADA患者随访研究提示，高GADA滴度的LADA患者C肽的下降速度显著快于低GADA滴度的LADA患者。中国LADA患者随访8年研究发现，低滴度LADA残存胰岛功能的患者比例为93.8%，而高GADA滴度的患者比例仅为28.7%，GADA滴度可以预测LADA患者胰岛β细胞衰竭。因此，新版中国LADA共识纳入GADA滴度，以区分β细胞功能衰竭风险高的患者，尽早启动胰岛素治疗。

02

药物治疗

胰岛素能促进胰岛β细胞休息和诱导免疫耐受，从而保护LADA患者胰岛β细胞功。TaroMaruyama等学者的研究提示，使用胰岛素的患者进展到胰岛素依赖的比例显著低于磺脲类药物组，提示早期使用胰岛素具有保护胰岛功能的作用。

DPP-4抑制剂可抑制免疫细胞CD26分子DPP-4酶活性，具有免疫调节作用。我们团队为期1年的随机对照试验发现，单用胰岛素组的患者空腹和餐后C肽较基线下降，而胰岛素+西格列汀组的C肽维持基线水平，提示DPP-4抑制剂保护LADA患者的胰岛β细胞功能。因此，建议在无禁忌证的情况下，LADA患者可选择DPP-4抑制剂治疗。

SGLT2抑制剂已在欧洲批准用于部分超重T1DM患者，尚无LADA患者相关研究，建议对于C肽水平较高且合并心肾并发症或超重的LADA患者可以考虑使用SGLT2抑制剂。需特别注意的是，SGLT2抑制剂可能增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，应监测血酮水平。

维生素D通过与维生素D受体（VDR）结合发挥抗炎及免疫调节作用，我们前期的小样本试验发现维生素D对LADA患者有保护作用。鉴于我国维生素D缺乏者众多，且维生素D保护胰岛功能效果好，建议优先给予LADA患者维生素D治疗。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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