《米勒麻醉学第9版》中的阿芬太尼

发布时间：2021-11-12 12:50:51来源：人福镇痛E线

盐酸阿芬太尼注射液（商标名：瑞吉欣）由宜昌人福药业研发生产，并于2020年3月收到国家药监局核准签发的阿芬太尼《药品注册批件》，为国内首仿，视同通过一致性评价的化学药品3类新药。阿芬太尼的成功上市标志着宜昌人福成为全球首家生产芬太尼全系产品的企业。阿芬太尼是速效、短效、强效的阿片类药物，持续输注半衰期稳定，可控性好，是靶控输注（TCI）的理想选择；其代谢产物无阿片药样活性；治疗指数是芬太尼的4倍，安全性好；不同稳态浓度满足不同临床需求。具有呼吸抑制发生率低、术中应用不增加反流误吸风险、全麻诱导时不易诱发呛咳、术后恶心呕吐发生率低等优势，可显著提高患者围术期安全性。

阿芬太尼药理学特点

静脉注射阿芬太尼后，其血浆浓度可用二室或三室模型来描述。阿芬太尼与血浆蛋白(主要是糖蛋白)结合的比例（92%）较芬太尼高。由于其相对低的pKa(6.5)，在生理pH值下，阿芬太尼大部分(90%)呈非解离形式。因此，尽管阿芬太尼蛋白结合力更强，但其溶解部分比芬太尼更多。这也部分解释了为什么阿芬太尼在静脉注射后达到峰值效应的潜伏期短。

阿芬太尼的主要代谢途径与舒芬太尼相似，包括氧化脱羟作用和脱甲基作用、芳香基的羟化作用和葡萄糖醛酸化。阿芬太尼降解产物几乎无阿片活性。人体阿芬太尼代谢主要(如果不是唯一的话)由细胞色素P4503A3/4(CYP3A3/4)完成[422]。这种酶在人体内表现的活性范围至少相差8倍。阿芬太尼也可经人肝微粒体CYP3A5代谢，其在遗传药理学表达水平上显示出多于20倍的变异性，因此导致人肝对阿芬太尼代谢存在显著的个体差异[423]。体外试验表明，临床剂量的丙泊酚浓度影响阿芬太尼和舒芬太尼在猪和人肝微粒体部分的氧化代谢降解[424]。

药理学特点

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阿芬太尼单次静脉注射，

血浆与效应室浓度可迅速达到平衡

单次静脉注射后，阿芬太尼血浆与效应室浓度可迅速达到平衡(Keo高)，效应室浓度迅速升高，大约90s达到峰值。此时，大约60%阿芬大尼被分布至周围组织或从机体清除。芬太尼单次注射后，效应室浓度上升则缓慢得多，需3~4min才达到峰值。此时，80%以上的初始剂量芬太尼已经被分布至周围组织或被清除。由于生物相达到平衡的速度缓慢，芬太尼比阿芬太尼所需剂量要大，这样使得芬太尼的药物作用消退速率低于阿芬太尼。

这种药代动力学的差异提示，拟定给药方案时必须考虑Keo。若需快速起效，则应选择Keo较大的药物(T1/2Keo较短)。例如，快速诱导时首选阿芬太尼或瑞芬太尼，这是因为其效应室浓度峰值与气管插管时间相一致。而使用非去极化肌松药进行慢诱导时，则应当选择起效稍慢的阿片类药物，以求与肌松药的峰效应相一致。这时，单次注射芬太尼或舒芬太尼诱导为宜。常用的阿片类药物达到峰效应所需时间参见图26.8。了解Keo(或达到峰效应所需时间)有助于临床医师对药效进行评估，明确用药时机。例如，咪达唑仑达到峰效应较慢，重复注射应间隔至少3~5min，以避免药物过量。

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阿芬太尼持续输注，时-量半衰期相对恒定

输注药物保持恒定浓度后，血药浓度下降50%所需的时间定义为“时-量半衰期”。阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼的时量效应室下降时间见图26.21。为了确定持续输注的停药时间(使患者在手术后适时苏醒)，临床医师应了解患者苏醒时所需的药物浓度降低的程度、输注持续时间(时量)以及必要的时量性效应室浓度下降时间。

镇痛

在麻醉性监护和区域麻醉中常用阿片类药物缓解疼痛。单次应用阿片类药物能明显缓解疼痛。吗啡起效慢，不能快速滴注以产生作用。哌替啶(50~100mg，IV)可产生不同程度的镇痛作用，但对重度疼痛患者并不总是有效。单次静注芬太尼(1~3μg/kg)、阿芬太尼(10~20μg/kg)或舒芬太尼(0.1~0.3μg/kg)能产生强效的、持续时间较短的镇痛作用。常用的输注速度分别是：芬太尼0.01~0.05μg/(kg·min)、舒芬太尼0.0015~0.01μg/(kg·min)、阿芬太尼0.25~0.75μg/(kg·min)以及瑞芬太尼0.05~0.25μg/(kg·min)。达到各种不同目的所需的血浆阿片类药物浓度如表24.8所列。

平衡麻醉

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平衡麻醉理想的阿片类药物

理想的阿片类药物应能达到以下要求：快速滴定，有效防止伤害性刺激的不良反应出现，追加剂量小，不抑制心血管功能，能及时恢复适当的自主呼吸并产生有效的术后镇痛作用且副作用小。由于阿芬太尼和瑞芬太尼峰值效应的起效时间超短(1~2min)，因此它们的快速滴定能发挥最佳效应。可以认为舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼在很多方面优于芬太尼。与芬太尼相比，应用阿芬太尼和舒芬太尼后较少需要使用纳洛酮来拮抗阿片类药物的不良呼吸抑制作用。使用瑞芬太尼后很少需要进行药物拮抗。

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阿芬太尼在平衡麻醉中的应用

由于阿芬太尼能够迅速渗透人脑组织，所以阿芬太尼在血浆浓度比舒芬太尼和芬太尼稍高时即可达到血浆和CNS的平衡。这种特性可以解释为什么在应用镇静-催眠药前或与其同时给药时，小剂量阿芬太尼（10~30μg/kg）有效。

阿芬太尼（25~50μg/kg，IV）加上睡眠剂量的小剂量任何镇静-催眠药(如50~100mg硫喷妥钠)的滴注，常可有效防止喉镜暴露及气管插管时出现明显的血流动力学变化。据报道，阿芬太尼与2.5mg/kg的丙泊酚共同应用于插入经典喉罩时，其最佳剂量为10μg/kg[476]。对于短小手术，可通过追加输注阿芬太尼[0.5~2.0μg/(kg·min)]或间断单次静脉注射(5~10μg/kg)来完成。在同时应用强效吸入麻醉药行平衡麻醉时，相对较低的血浆阿芬太尼浓度(如29ng/ml)可降低异氟烷MAC值约50%[123]。据报道，在丙泊酚麻醉中，丙泊酚的血液靶浓度为3μg/ml时，阿芬太尼的EC50在气管插管时为92ng/ml，切皮时为55ng/ml，打开腹膜时为84ng/ml，术中腹腔内操作时为(66±38)ng/ml[477]。丙泊酚引起的血流动力学改变可能对阿芬太尼的药代动力学有重要影响。丙泊酚(靶浓度1.5μg/ml)使阿芬太尼的清除率减少15%，快速分布清除率减少68%，慢速分布清除率减少51%，滞后时间减少62%[478]。应在手术结束前15~30min尽量降低阿芬太尼的输注量或重复给药，以避免出现残余呼吸抑制的副作用。

全凭静脉麻醉

许多不同的静脉药的各种不同组合配方都可用于TIVA。最常见的组合方式是以一种阿片类药物与另一种易产生催眠和遗忘作用的药物联合应用。例如，阿芬太尼和丙泊酚的联合应用是一种优秀的TIVA配方。阿芬太尼在降低对伤害性刺激反应的同时，能够提供镇痛并维持血流动力学稳定。相反地，丙泊酚具有催眠、遗忘及止吐作用。以阿芬太尼(25~50μg/kg)和丙泊酚(0.5~1.5mg/kg)麻醉诱导，继以阿芬太尼0.5~1.5μg/(kg·min)和丙泊酚80~120μg/(kg·min)持续输注维持，能为行各种不同手术的患者提供完全的麻醉。有研究者提出，当联合应用丙泊酚血中浓度为3.5μg/ml时，阿芬太尼的浓度低至85ng/ml仍能提供理想的麻醉和苏醒条件[489]。Stanski和Shafer建议，阿芬太尼的单次剂量和初始输注速率应当是30μg/kg和0.35μg/(kg·min)，丙泊酚为0.7mgkg和180μg/(kg·min)[490]。应该知道的是，这些数据是仅根据对中等疼痛手术患者的EC50计算出来的，麻醉医师应根据实际情况相应地调整剂量。对耳鼻喉科的短小手术，应用瑞芬太尼和丙泊酚行TIVA的术后自主呼吸恢复时间要短于使用阿芬太尼和丙泊酚联合麻醉[491]。

维持输注速率因患者状态及手术刺激强度的大小而异。初始推荐的用量为：丙泊酚[75~125μg/(kg·min)]和阿芬太尼[1.0~2.0μg/(kg·min)]。应在麻醉结束前10~20min停止输注丙泊酚。手术结束前阿芬太尼的输注速率不需要调整到低于0.25~0.5μg/(kg·min)以下。

TIVA中阿片类药物的大致剂量和输注速度如表24.9中所列。

整理：市场部医学部

（宜昌人福药业市场部）

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