骨头硬不起？聊聊酒精是如何“杀死”骨细胞的！

发布时间：2021-11-20 22:17:31来源：idiabetes

徐勇郭曼西南医科大学附属医院

编者按

随着世界酒精性饮品消耗量的增长，越来越多的慢性饮酒者也面临“骨头松脆”的烦恼，因而探索酒精性骨质疏松症的发病机制和治疗策略至关重要。

近日，西南医科大学附属医院徐勇教授团队进行了系列研究，揭示过量饮酒通过程序性坏死和氧化应激通路诱发低骨量和骨质疏松，该研究有助于寻找酒精性骨质疏松症治疗的潜在靶点，成果发表在OxidativeMedicineandCellularLongevity杂志[1]。

01

程序性坏死概述

之前我们认为细胞坏死是被动的细胞事件，难以有效控制。近年研究发现程序性细胞坏死（necroptosis）具有典型的细胞坏死形态学特征，但是受到细胞内信号因子调控的主动过程，又称为坏死性凋亡。这个过程的异常调节与人类许多疾病相关，如心脑血管疾病、动脉粥样硬化、糖皮质激素性骨质疏松等[2,3]。因此，对细胞程序性坏死的研究可能为相关疾病提供治疗的可能性。

02

长期饮酒，细胞“自杀”

徐勇教授团队构建酒精性骨质疏松症小鼠模型，检测程序性坏死标志物及细胞坏死形态。

研究结果：

和对照组相比，每天“饮酒”的小鼠骨密度降低、骨形成减少，呈明显骨质疏松症表现（见下图）。

进一步的体内体外研究发现，成骨细胞为防止凋亡受阻而进行自我破坏，发生了程序性坏死，导致数量减少（见下图）。

03

Nec-1“逆转”低骨量

骨生成减少是酒精性骨质疏松症发病的核心，治疗的关键之一是直接改善成骨细胞数量、增加骨形成。

研究结果：

研究中加用RIPK1特异性抑制剂necrostatin-1(Nec-1)处理酒精干预的小鼠和细胞，发现成骨分化增加、低骨量明显改善（图A），同时发现成骨细胞坏死减少、数量增加、骨形成增多（图B）。表明RIPK1是成骨细胞发生程序性坏死的关键点，可能成为酒精性骨质疏松症治疗的潜在靶点。

04

NAC“拯救”细胞坏死

氧化应激和程序性坏死之间有着何种“牵绊”？二者如何作用于酒精性骨质疏松症？

研究结果：

氧化应激被认为是酒精诱导骨质减少的一个扳机点[4]，研究发现酒精干预下增加的ROS水平可被Nec-1抑制（见下图）。

另一方面，抗氧化剂N-acetylcysteine（NAC）能有效减少成骨细胞坏死，增加骨形成和矿化（见下图）。

以上结果表明：成骨细胞发生程序性坏死在一定程度上促进了氧化应激，而另一方面，ROS在成骨细胞坏死调节中起着关键作用，ROS和RIPK1介导的程序性坏死形成一个正反馈回路（见下图）。

综上，徐勇教授团队首次证实了过度饮酒启动细胞程序性坏死，参与酒精性骨质疏松症的发病过程；RIPK1特异性抑制剂Nec-1和抗氧化剂NAC能减少成骨细胞坏死，有效缓解酒精所致低骨量。值得关注的是，RIPK1可能成为酒精性骨质疏松症潜在治疗靶点，期待进一步的基础和临床研究结果的出现。

参考文献：

1.M.Guo,Y.L.Huang,Q.Wu,L.Chai,Z.Z.Jiang,Y.Zeng,S.R.Wan,X.Z.Tan,Y.Long,J.L.Gu,F.Y.TengandY.Xu,"ChronicEthanolConsumptionInducesOsteopeniaviaActivationofOsteoblastNecroptosis,"OxidMedCellLongev,vol.2021,pp.3027954,2021.

2.M.Feng,R.Zhang,F.Gong,P.Yang,L.Fan,J.Ni,W.Bi,Y.Zhang,C.WangandK.Wang,"Protectiveeffectsofnecrostatin-1onglucocorticoid-inducedosteoporosisinrats,"JSteroidBiochemMolBiol,vol.144PtB,pp.455-462,2014.

3.D.Karunakaran,M.Geoffrion,L.Wei,W.Gan,L.Richards,P.Shangari,E.M.DeKemp,R.A.Beanlands,L.Perisic,L.Maegdefessel,U.Hedin,S.Sad,L.Guo,F.D.Kolodgie,R.Virmani,T.RuddyandK.J.Rayner,"Targetingmacrophagenecroptosisfortherapeuticanddiagnosticinterventionsinatherosclerosis,"SciAdv,vol.2,no.7,pp.e1600224,2016.

4.K.Shankar,M.Hidestrand,X.Liu,J.R.Chen,R.Haley,D.S.Perrien,R.A.Skinner,C.K.Lumpkin,Jr.,T.M.BadgerandM.J.Ronis,"Chronicethanolconsumptioninhibitspostlactationalanabolicbonerebuildinginfemalerats,"JBoneMinerRes,vol.23,no.3,pp.338-349,2008.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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