1 人死亡 4 成脑水肿：这款药上市让 FDA 被怒批失职，如今再陷争议

发布时间：2021-11-24 15:42:33来源：丁香园

本文作者：Lingard

最近，一份不良反应报告火了。

这份报告，是FDA对截至9月底收到的病例进行汇总的更新。引起讨论的部分，是一名患者在接受新型阿尔兹海默病药物Aduhelm（通用名Aducanumab）治疗后死亡。

图源：Endpoint报导死亡病例

据悉，死亡病例是一名来自加拿大的75岁女性，因为癫痫入院，在住院期间被诊断为脑水肿，认为是ARIA-E（Amyloid-relatedimagingabnormalitiesEdema），死因仍在调查中。

而针对Aducanumab，11月的坏消息不止这一个：

超过四成的高剂量治疗者出现ARIA；

欧洲药品管理局人用药品委员会对Aducanumab提出初步反对意见；

Aducanumab第三季度的销售额仅为30万美元；

渤健首席科学家和Aducanumab的主要推动者AlSandrock辞职...

明星新药Aducanumab，似乎再次陷入学界的争论漩涡。

新药引发死亡？

加拿大皇家银行资本市场分析师BrianAbrahams打响了第一炮。

Brian表示，他已经通过资讯自由法（FOIA,FreedomofInformationAct）获得了这位患者的详细病例报告，声称「这次进行性加重的脑水肿/ARIA很可能是患者病情恶化和最终死亡的诱因，这很可能是由Aducanumab引起的。」

面对这样的指控，渤健公司（Biogen）并不照单全收。

渤健在当地时间11月18日下午回应：最近公布的所有与Aduhelm相关的副作用病例都「正在接受仔细审查和医学评估」，并表示将继续与报告医生以及全球监管机构合作，进一步了解此病例。

然后，我们再回到ARIA。

先解释ARIA（amyloidassociatedimagingabnormality），全名淀粉样蛋白相关成像异常，可能是大脑水肿或微出血的迹象，并不能和脑水肿划上等号。

其实，在说明书上，FDA就特别建议在开始治疗和第7次、第12次输注之前，对ARIA事件进行MRI监测。

2021年11月22日，JAMANeurology发表了针对ARIA进行的EMERGE和ENGAGE试验数据的二次分析，涉及3,285名接受一剂或多剂Aducanumab治疗的阿尔茨海默病患者，并在分析中给出了ARIA的发生率。[1]

图源：参考资料1

研究人员发现，剂量10mg/kg的小组（1029人）中有425人出现ARIA（41.3%），362人（35.2%）出现ARIA-E。

出现ARIA-E的患者中，94人（26%）有头痛、意识模糊、头晕和恶心等症状。此外，197人（19.1%）出现ARIA微出血，151人（14.7%）出现ARIA含铁血红素沉积。

在这两项试验中，没有人因ARIA-E/H死亡。

根据这项研究，大多数ARIA-E事件发生在治疗早期、剂量滴定期间或达到目标剂量后不久。这些结果，与其他抗Aβ抗体的临床研究一致。

可是，如果这位75岁女性患者的死亡，被证实与该药物有明确的联系，局势就会变得复杂。

备受争议的前半生

针对Aducanumab的质疑不是今天才有。

一定有人记得，5个月前在它横空出世之时，就堪称轰轰烈烈。

2021年6月7日，FDA通过加速审批项目批准Aducanumab，在学界引发一次和安全性、疗效有关的大讨论。

争议一：两项3期试验结果相互矛盾

对于Aducanumab而言，有两个至关重要的3期临床试验结果：代号分别为EMERGE和ENGAGE，于2015年8月和9月相继启动，设计完全相同也相互独立。

两项试验招募的都是早期AD患者，通过PET扫描证实这些患者的大脑中Aβ水平升高，分别接受三种不同剂量药物治疗（3mg/kg,6mg/kg,10mg/kg），主要评价终点是临床痴呆评定量表评分（CDR-SB）。[2]

Aducanumab临床试验中分为安慰剂组/实验组、高剂量/低剂量、携带ApoE4突变/不携带ApoE4突变（图源：参考文献2）

但事实上，这两项临床试验的开展并非一帆风顺，更像是一场「起死回生」的惊心动魄。

两项临床试验开展时间线

图源：参考文献2

试验开展不到4年时间，Aducanumab就被判下「死刑」。

2019年3月，独立数据监督委员会通过对这2个试验中期数据采集后进行无效性分析（futilityanalysis）显示：Aducanumab达到预期效果的可能性很小。

对于药企来说，及时止损是非常有必要的，不应当对一个看不到希望的药物继续烧钱，渤健因此宣布终止临床试验。

直到7个月后，渤健表示，研究人员结合更大数据集对试验结果重新分析发现，推翻了此前的无效性分析结果。

研究人员对患者数据进行重新分析后发现，在使用剂量10mg/kg的小组中，患者CDR-SB评分显示认知障碍恶化减缓。经过12个月的治疗，PET扫描显示高剂量治疗组患者大脑中的淀粉样斑块被完全清除。

这一发现让渤健决定重新启动对药物的申请程序，Aducanumab起死回生，才有了6月7日FDA审批的机会。

然而，关于Aducanumab获批的一大争议点恰恰在于，这两项饱经波折的3期试验结果被质疑相互矛盾。

虽然在EMERGE研究中，应用高剂量Aducanumab患者组CDR-SB得到改善，但ENGAGE研究中并没有显示出统计学差异，而且从数据上看，接受高剂量Aducanumab治疗患者CDR-SB评分反而更差一些。

EMERGE和ENGAGE研究结果

图源：参考文献3

其它评估认知能力的评分结果（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）也出现了类似的矛盾结果：一组有统计学差异，另一组没有，甚至两组还存在变化趋势不同的情况。

争议二：临床获益不明确

由于两项试验的CDR-SB结果有差异，FDA只能另辟蹊径，选择了加速审批项目(AcceleratedApprovalProgram)。

加速审批项目，即对某些严重疾病或未满足的医疗需求，允许以「替代终点」（surrogateendpoint）为依据（而非实际临床疗效）批准药物尽快上市。

临床研究评估新药疗效时，可以直接评估患者感觉、功能、寿命等变化情况，确定他们能否从研究药物中获益。

但有些临床研究选择「替代终点」来评估新药疗效，这种研究要么需要花费很长时间（如研究脑卒中的临床试验），要么替代终点改善与临床获益之间关系已经得到证实（如血压控制），或者替代终点至少在理论上支持临床获益——也就是所谓的「存在合理因果关系的可能替代终点」（reasonablylikelysurrogateendpoint）。

2010～2012年间，FDA基于替代终点批准了45%的新药，替代终点有助于加速FDA进行新药审批。[4]

针对Aducanumab，FDA选择的就是「中枢神经系统Aβ负担减少」作为存在合理因果关系的可能替代终点。针对目前缺医少药的AD领域，程序上称得上是合情合理。

替代终点确定后，FDA基于Aducanumab的实验，进行了一些数据分析，对疗效进行评估，包括对阿尔茨海默病患者进行的双盲、随机、安慰剂对照的剂量范围。（详情可查看丁香园往期文章：）

研究结果显示，接受治疗的患者β-淀粉样蛋白斑块显著减少，且具有剂量和时间依赖性，而对照组中的患者淀粉样蛋白斑块没有减少。

只是，获批以来大部分有关Aducanumab的争议，并不是药物和β-淀粉样蛋白斑块的相关性，而是这个替代终点的选择是否合理。

FDA外周和中枢神经系统咨询委员会的成员在NEJM撰文表明，迄今为止，多项基于Aβ假说开发的药物临床试验，并没有提供实质性证据表明「降低的β-淀粉样蛋白可以预测临床益处」。

言下之意，AD治疗中，「β-淀粉样蛋白斑块减少」并不能证明「治疗有效」。

大脑中AD的两个病理标志：Aβ斑块和神经纤维缠结

图源：参考文献6

此外，NEJM的这篇文章中也指出，有效的替代终点应与临床研究中的临床终点密切相关，但FDA对研究301和302的统计审查发现，没有证据表明淀粉样蛋白变化与认知或功能变化相关，得出的结论是「尚不清楚在斑块减少和长期临床变化之间存在任何联系」。[5]

而模糊的临床试验疗效数据的对面，其他数据却十分清晰：高剂量组患者约12%的严重不良事件发生率。

「替代终点」并不是终点

为什么头顶争议，FDA还是作出审批通过的决定？

美国AD患者协会首席科学官的一句话也许可以回答这个问题：「即使临床数据存在问题，但我们必须权衡科学标准与生活残酷的现实，至少让AD患者有一些尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更加确定的积极结果，继续苦等数年。」

现在，我们再一起捋一捋FDA加速审批的逻辑。

以加速审批途径被批准并不意味着药物临床试验的结束。渤健仍需要进行研究以确认预期的临床益处，目的是为了验证替代终点与临床获益的实际联系，从而评估真正的临床获益。

如果验证性试验表明Aducanumab确实提供了临床益处，则FDA会授予Aducanumab完全批准。如果验证性试验显示Aducanumab未能提供临床益处，FDA将根据监管法规和有条件批准上市要求，让Aducanumab从市场上撤出。

如果说，五年前美国礼来公司宣布放弃Solanezumab（已经完成3项III期研究的）的那一天，是AD新药研发领域的至暗时刻；5个月前，Aducanumab被加速批准，让延缓AD进展这个领域重又迎来曙光。

那么这个月以来接踵而至的问题，似乎再次给AD的新药研究蒙上一层阴影。

我们常说，Aducanumab的「替代终点」并不是终点，而是进一步研究的新起点。但这个起点之后，效果几何、是否安全，不凭众人纷说，只待更翔实的数据研究才能定论。

致谢：感谢药物研发工作者Klaith对本文作出的贡献

策划：carollero、gyouza

题图来源：视觉中国

参考文献

[1]SallowayS,ChalkiasS,BarkhofF,etal.Amyloid-RelatedImagingAbnormalitiesin2Phase3StudiesEvaluatingAducanumabinPatientsWithEarlyAlzheimerDisease.JAMANeurol.PublishedonlineNovember22,2021.doi:10.1001/jamaneurol.2021.4161

[2]BiogenAducanumabUpdate.RetrievedOctober22,2019,fromhttp://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65

[3]Biogen-ENMERGEandENGAGEToplineResults:TwoPhase3StudiestoEvaluateAducanumabinPatientsWithEarlyAlzheimer'sDisease

[4]FDA-SurrogateEndpointResourcesforDrugandBiologicDevelopment

[5]AlexanderGC,KnopmanDS,EmersonSS,OvbiageleB,KryscioRJ,PerlmutterJS,KesselheimAS.RevisitingFDAApprovalofAducanumab.NEnglJMed.2021Aug26;385(9):769-771.doi:10.1056/NEJMp2110468.Epub2021Jul28.PMID:34320282.

[6]Biogen-GlobalAlzheimer’sPlatformFoundationWebinarAducanumabDataReview

[7]TheNewYorkTimes-F.D.A.ApprovesAlzheimer’sDrugDespiteFierceDebateOverWhetherItWorks

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