Entrectinib推动NTRK融合阳性泛瘤种精准治疗新时代

发布时间：2021-12-14 10:47:50来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

Entrectinib（恩曲替尼，暂译名）是靶向NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已在多个瘤种治疗中显示了确切而持久的疗效，并带来了显著的颅内获益。

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021ESMO）中，一直备受关注的恩曲替尼治疗NTRK融合阳性晚期实体瘤患者研究的汇总分析再次发布更新结果，数据可喜，本报于前期特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行了权威解读与点评（）。本期将聚焦恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤中的研究进展进行综述，以飨读者。

小靶点，大需求：

NTRK融合阳性实体瘤患者治疗亟待满足

大瘤种，大基数；小瘤种，高频率：NTRK融合阳性实体瘤患者数量不容小觑

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3三个亚型，分别参与表达TRKA、TRKB、TRKC三种结构类似、配体不同或交叉的跨膜蛋白。当NTRK基因与其他基因发生融合，构象异常的TRK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活特定类型肿瘤细胞增殖相关信号通路，从而诱发NTRK基因融合恶性肿瘤。

NTRK融合基因最早于20世纪80年代在结肠癌中被发现[1]，此后陆续在多种实体瘤中都被检测到，目前已超过25种成人和儿童实体瘤，虽然在常见肿瘤中发生率低，例如在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌等瘤种中发生率不到1%，但由于常见瘤种患者基数庞大，NTRK融合阳性人群总数仍不容忽视。且在部分罕见肿瘤如婴儿纤维肉瘤、涎腺分泌性癌（MASC）、分泌性乳腺癌、先天性肾癌中，NTRK融合阳性发生率可高达90%以上[2]。因此，总体而言，临床中NTRK融合阳性实体瘤患者数量不容小觑。

自然预后差，药物选择匮乏：NTRK融合阳性实体瘤患者治疗需求迫切

从2021ESMO中公布的一项基于真实世界临床基因数据库（CGDB）的回顾性分析数据可以看到NTRK融合阳性实体瘤患者较NTRK阴性人群更差的自然预后[3]。58001例患者中，既往未接受过TRK抑制剂治疗的局部晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者共计28例，研究者根据肿瘤部位和倾向评分从CGDB中筛选出280例NTRK阴性实体瘤患者按照10:1与之进行队列匹配。分析结果显示，相较于NTRK阴性患者，NTRK融合阳性患者更年轻，吸烟史少，脑转移比例高（图1），疾病进展更快，中位自然总生存期（OS）仅为10.2个月，患者迫切期望获得更长的生存时间和更高的生活质量。

图1：NTRK融合阳性与NTRK阴性实体瘤队列患者临床特征比较

由于NTRK融合阳性发生率远低于表皮生长因子受体（EGFR）等常见驱动基因突变，既往医药研发界对其关注度不高，在TRK抑制剂问世以前，这部分患者通常只能接受化疗等传统治疗，疗效不佳，选择匮乏，罕见瘤种甚至处于无药可用的困境。以胰腺癌为例，大部分患者在确诊时即为晚期，失去接受根治性手术的机会，晚期胰腺癌一线标准化疗的生存获益有限，且化疗毒性反应明显。可见，真实世界临床实践中，NTRK融合阳性实体瘤患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求，亟待有效的治疗手段改善预后。

恩曲替尼问世：突破性疗法，泛瘤种曙光

在肿瘤靶向治疗兴起的大潮中，随着恩曲替尼等第一代TRK抑制剂的问世，NTRK融合阳性实体瘤患者也等来了改善生存的希望。2019年8月，基于Ⅰ期ALKA-372-001研究、Ⅰ期STARTRK-1研究和Ⅱ期STARTRK-2研究数据，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合阳性且没有已知获得性耐药突变的晚期实体瘤成人和≥12岁的儿童患者，以及ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，成为首款被FDA同时批准用于NTRK融合阳性和ROS1阳性肿瘤治疗的靶向药物，并被授予“NTRK融合阳性实体瘤突破性疗法”，也进一步推开了NTRK融合阳性实体瘤“异病同治”的泛瘤种精准治疗大门。在ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究中，无论是乳腺癌、NSCLC等高发病率的大瘤种，抑或是MASC等罕见瘤种，NTRK融合阳性患者均从恩曲替尼治疗中获得了令人满意的临床获益，且恩曲替尼显示出显著的颅内抗肿瘤活性和良好安全性。

汇总分析数据持续更新

恩曲替尼表现稳中有进

【2021ESMO】泛瘤种显著获益，再证颅内优势

ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究汇总分析数据自2019年首次发布以来持续更新，样本量逐渐增加，随访时间不断延长，数据愈加成熟，恩曲替尼疗效结果总体稳中有进，安全性稳健，表现令人鼓舞。

今年9月的2021ESMO中，汇总分析数据再次更新[4]。此次总体人群疗效数据更加成熟，121例可评估的晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤中，40.5%的患者既往接受过≥2线治疗。恩曲替尼中位治疗11.0个月，中位随访25.8个月，盲态独立审查中心（BIRC）评估的主要终点客观缓解率（ORR）达61.2%（74/121），其中19例患者获得完全缓解（CR）；中位缓解持续时间（DoR）达20.0个月。次要终点方面，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，中位总生存期（OS）为33.8个月（图2）。相较于前期数据，此次汇总分析结果再次刷新了生存期长度，且总体安全性可控可靠，患者耐受性良好。

图2：恩曲替尼治疗晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤总体疗效

此外，研究者对不同瘤种亚组也进行了分析，恩曲替尼为多个瘤种患者均带来显著临床获益。其中，肉瘤亚组ORR为57.7%，中位DoR为15.0个月；MASC亚组ORR达83.3%，DoR尚未成熟（NE）；NSCLC亚组ORR为63.6%，中位DoR达19.9个月；胰腺癌亚组ORR达75.0%，中位DoR为12.9个月。这些数据进一步为恩曲替尼的泛瘤种治疗实践增添了信心。

颅内疗效也是这几项研究的关键次要终点，恩曲替尼带来的显著颅内获益再次验证了其良好的血脑屏障穿透能力。11例基线伴中枢神经系统（CNS）转移可测量病灶患者，BIRC评估的颅内ORR（IC-ORR）达63.6%，其中3例达CR；中位颅内DoR（IC-DoR）为22.1个月；中位颅内PFS（IC-PFS）为19.9个月。尤为令人振奋的是，基线不伴CNS转移患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。正如陆舜教授在前期专访中评价所言，“恩曲替尼颅内和颅外疗效的一致性对NTRK融合阳性实体瘤患者的诊疗具有确切的临床意义和治疗价值”。

【2020ESMO-Asia】亚洲患者亚组获益与整体人群高度一致

种族异质性是肿瘤治疗中临床医生的重要关注点。2020ESMO-Asia发表了ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究中13例NTRK融合阳性实体瘤亚洲患者（包含中国患者）汇总分析数据[5]，尽管样本量有限，但也初步显示了亚洲人群与整体人群获益的一致性。

2020ESMO-Asia公布的初步结果显示，13例亚洲患者的总体ORR为69.2%，其中基线伴CNS转移亚组ORR达75.0%，基线无CNS转移亚组为66.7%；中位DoR为10.4个月，中位PFS为14.9个月，中位OS尚未达到（NE）。而当时3项关键性研究的总体人群数据显示，针对研究纳入的共计74例NTRK融合阳性实体瘤患者，恩曲替尼治疗的ORR为63.5%，中位DoR为12.9个月。由此可见，恩曲替尼在亚洲人群中的疗效水平与整体人群数据相近。同时，恩曲替尼在亚洲患者中同样表现了良好的颅内获益，IC-ORR达100%，IC-DoR为8.0~12.8个月，且13例患者均未出现CNS进展。恩曲替尼在亚洲患者中的安全性表现也与整体人群一致，在可控范围内。

随着研究样本量的增加和随访时间的延长，期待未来更多研究结果公布，进一步丰富亚洲患者数据，助力患者更长生存，也为未来的临床实践提供更多依据。

图3：恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤亚洲患者中的疗效

革新治疗，驱动精准诊断

探索不止，释放更大潜力

恩曲替尼这一有效靶向药物的问世不仅从治疗层面革新了NTRK融合阳性实体瘤临床实践，有药可用也将有力驱动精准基因诊断实践，筛查出NTRK融合阳性患者，才能药尽其用，真正改变生命轨迹。目前，NTRK基因融合是2021年第5版《美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南》中的必检基因之一，恩曲替尼被推荐为NTRK融合阳性转移性NSCLC患者一线治疗或后续治疗选择。

作为中国首个获批新药临床试验的TRK抑制剂，恩曲替尼相应注册研究正在积极进行中。期待恩曲替尼早日落地我国临床实践，助力破解临床治疗难题；也期待恩曲替尼在更多探索中挖掘和释放泛瘤种治疗潜力与价值，公布更多优异数据，惠及全球患者。

参考文献：

[1]Martin-ZancaD,etal.Nature，1986，319(6056):743-748.

[2]CoccoE,etal.NatRevClinOncol，2018，15(12):731-747.

[3]GDDemetri,etal.Abstract100P.2021ESMOVirtualCongress.

[4]L.Bazhenova,etal.Abstract533P.2021ESMOVirtualCongress.

[5]D.S.W.Tan,etal.299MO.2020ESMOASIAVirtualCongress

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