该淘汰CKMB了吗？关于肌钙蛋白的8个困惑
发布时间：2021-12-20 17:21:29来源：检验医学网
作者：孔令秋
单位：成都中医药大学附属医院
一、肌钙蛋白T和肌钙蛋白I，
价值一样吗？
肌钙蛋白（Tn）是一种异三聚体复合物，包含TnC、TnT、TnI三个亚基，在骨骼肌和心肌均有表达，是肌肉兴奋收缩耦联中重要的结构蛋白。
TnI和TnT的心肌亚型（cTnI和cTnT）与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因，具有独特的抗原表位，心肌特异度极高。与cTnT相比，cTnI具有较低的初始灵敏度和较高的特异性（93%～99%）。AMI发病后4～6小时，cTnI和cTnT均升高，前者5～7天恢复正常，后者恢复正常需要10～15天。
hs-cTn检测技术可检出从心肌细胞胞浆内释放至外周循环血中的少量游离cTn。由于cTnI和cTnT二者均特异地表达于心肌细胞中，心肌损伤或坏死时以单体和复合物等多种形式释放到外周血，从检测价值看，两者在AMI诊断中具有同等价值。
二、什么是超敏肌钙蛋白（hs-cTn）？
与cTnI和cTnT不同，hs-cTn不是一种新的标志物，而是指实验室检测方法；因其能够检测低于传统的肌钙蛋白试剂最低限值10倍因而得名。
hs-cTn的优点是在检测线性范围低值区精密度良好。体现检测性能关键指标包括空白限（LoB）、检出限（LoD）、定量检出限（LoQ）、第99百分位值参考上限（99thURL）及该浓度下CV等，这些指标对判断相关cTn检测试剂性能至关重要。
与传统cTn相比，hs-cTn的最低检出限可降至传统cTn的10～100倍，甚至连正常人体内生理性肌钙蛋白浓度都能测出来，使其在心肌梗死的早期诊断中不仅具有更高的敏感度和准确性，还可以有效缩短疾病从症状出现到发现cTn升高的时间。
注：LoB：空白限；LoD：检出限；LoQ：定量检出限；99thURL：第99百分位值参考上限；黑色线表示LoB检测值分布；橙色线表示LoD检测值分布；红色线表示LoQ检测值分布（引自《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》）
三、高敏和普通肌钙蛋白
检测有何不同？
目前cTn检测方法大致分为高敏和普通两类，后者包括绝大部分POCT检测方法。两类检测方法的主要区别是：第99百分位值处总CV和健康人群中能检出超过LoD的比例。
传统POCT检测通常以快速获取结果为目的，使用的多是层析法等较为便捷的检测技术，虽然可大幅提高检测速度，简化操作，但因材料限制，易出现背噪干扰，灵敏度也无法真正达到高敏的要求。随着技术不断进步，微流控、生物芯片等技术的出现，为POCT高敏检测带来可能。
根据最新版AMI全球通用定义，20%的cTn水平变化是鉴别急性和慢性心肌损伤的关键，因此99thURL浓度下的总CV≤20%为临床可接受，如果CV>20%则不可接受（容易造成假阴性或假阳性）。
临床医师应了解不同hs‑cTn检测方法均会有不同的最低报告限，如果仅仅依据阴性检测结果作为排除诊断的依据是不可靠的。
肌钙蛋白检测方法比较示意图（con‑cTn：普通心肌肌钙蛋白；hs‑cTn：高敏心肌肌钙蛋白；99thURL：第99百分位值参考上限；LoQ：定量检出限；LoD：检出限）
四、是时候废除CKMB了吗？
因cTnT和cTnI在诊断心肌梗死方面的卓越表现，国内外有专家提出应该废除CKMB的检验。从肌钙蛋白到超敏肌钙蛋白，使得心肌梗死能够在更短的时间内检测出来，但敏感性升高的同时，也为鉴别诊断带来挑战。
作为临床医生我们应时刻谨记，心肌梗死是临床诊断，不是实验室诊断。脱离症状体征的肌钙蛋白的升高，仅仅能提示存在心肌损伤，而心肌梗死自是心肌损伤的其中一个病因。而CKMB可用于病因学鉴别，而对于围手术期心肌梗死的诊断，目前研究认为，CKMB仍然是一个更优的指标。
阜外医院研究显示，CKMB诊断围术期心肌梗死价值高于cTnI（参考文献见图中脚注）
五、hs-cTn单位究竟是什么？
不同医院间，hs-cTn单位并不相同，这就导致我们在学术交流时，需要专门就这个问题进行阐述或询问。
根据2018年AACC与国际临床化学和检验医学联盟心脏生物标志物临床应用专家组联合建议，hs-cTn单位用ng/L且整数报告，但质控报告需保留到小数点后1位，以避免舍入误差引起CV人为增加。con-cTn报告单位为ng/ml或μg/L，小数点后保留2位有效数字，质控报告保留小数点后3位有效数字。
例如hs-cTn应以25ng/L替代0.025ng/ml的报告方式。con-cTn报告单位为ng/ml或μg/L，小数点后保留2位有效数字。
六、cTn高于第99百分位值
参考上限就是AMI？
cTn高于99thURL是诊断AMI的必要条件，但不是唯一条件。临床诊断AMI必须有临床缺血证据支持，无临床缺血证据的cTn急性升高或降低，不能诊断为AMI。
AMI诊断标准包括：cTnT或cTnI（首选hs-cTn）水平升高和（或）降低，且至少有1次超过健康人99thURL，并伴有至少满足以下其中一种临床缺血证据，当cTnT或cTnI升高不显著，且怀疑有其它干扰因素时，可以结合CKMB综合判断。
七、如何使用肌钙蛋白辅助
非ST段抬高型ACS诊断？
与ST段抬高型心肌梗死不同，非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）的患者，症状典型者，可能仅仅是不稳定型心绞痛，而非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），上述表格中的临床症状却又可能并不典型。
连续动态监测肌钙蛋白浓度变化，是诊断NSTEMI的重要手段。与con-cTn相比，hs-cTn可显著提高早期胸痛患者诊断精确性。hs-cTn替代con-cTn用于急诊疑似NSTE-ACS患者诊断时，可提高NSTEMI诊断率（1型心肌梗死相对增加约20%，2型心肌梗死相对增加200%），不稳定心绞痛（UA）诊断的比例减少，同时伴随更低的死亡风险。
0~1、0~2、0~3h的快速诊断流程应采用hs-cTn检测方法，并进行临床验证。（3）单次检测hs-cTn低于LoD可安全排除胸痛时间超过3h患者的AMI风险。（4）单次检测con-cTn阴性，或低于LoD不可直接排除AMI，应在6h后再次检测，观察其变化。
高敏心肌肌钙蛋白0~1h及0~2h快速诊断流程图（引自《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》）
八、肌钙蛋白升高的鉴别诊断思路
上面已提及，cTn是心肌损伤标志物，而非心肌梗死标志物。从病理机制方面看，心肌损伤除了缺血、坏死外，还涉及到氧化应激、炎性反应、儿茶酚胺过量、心肌细胞壁应力增加、心脏浸润及心脏直接创伤等引起的心肌损伤。
心肌损伤的诊断标准：cTn高于99thURL诊断为心肌损伤，如果伴随着上升或下降考虑为急性心肌损伤；如持续升高状态，且增幅变化<20%则可能为慢性心肌损伤。心肌损伤可见于多种心脏和非心脏疾病。考虑到临床情况复杂性，心肌损伤可能多种机制并存，需要综合考虑。
通常在hs-cTn水平略高于99thURL的情况下需要鉴别的疾病谱较为广泛，高于99thURL的幅度越大，需要鉴别的疾病越少，见下图。
高敏肌钙蛋白与疾病诊断关系示意图（引自《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》）
深圳市理邦精密仪器股份有限公司（SHE:300206）推出的磁敏免疫分析仪，囊括单通道m16及多通道m36系列。其创造性采用了2007年获得诺贝尔物理学奖的GMR微阵列生物芯片技术作为核心技术，区别于传统的光学法检测原理，结合智能微流控技术和纳米材料技术实现了检测的高集成化、自动化和微型化，一次操作即可实现对血液样本中多个指标的联合检测，样本进，结果出，满足床边、救护车、野外、实验室等多种应用场景需要。
（1）操作简单，9~15分钟便可获得多项标志物结果；
（2）极低用血量（50微升），封闭式检测系统，有效规避气溶胶污染风险；
（3）配套心肌标志物、炎症标志物、凝血标志物等多种单卡和特色联卡检测试剂，其中心肺5项联检（cTnI、Myo、D-Dimer、NT-proBNP、CK-MB）与炎症四项联合检测（PCT、IL-6、CRP、SAA）通过大量的临床验证工作，受到了来自于检验、临床等多学科专家的一致好评。
作者介绍
孔令秋
医学博士，成都中医药大学附属医院心血管一科副主任。现为《BMJCaseReports》、《实用心电学杂志》、《中华高血压杂志》、《中华心血管病杂志》等期刊编委、审稿人。
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编辑：小冉审校：豆芽
