《Science》杂志：发现预防苯丙酮尿症的新因素

发布时间：2021-12-22 17:32:39来源：罕见病界

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SCIENCE

今天发表在《Science》杂志上的这项研究表明，长链非编码RNA(lncRNA)HULC直接调节代谢酶苯丙氨酸羟化酶(PAH)。在模型系统中，lncRNA的丢失导致过量的苯丙氨酸，症状与PKU一致，而应用合成的HULC模拟物恢复了PAH活性，降低了苯丙氨酸水平。

“对长链非编码RNA在多种人类疾病中的作用的认识越来越多，但这是首次发现与PKU有关的长链非编码RNA，”分子与细胞肿瘤学副教授、文章通讯作者LiuqingYang博士说，“我们的研究不仅表明，HULC在PAH中发挥了非常重要的作用，而且我们可能能够将这一发现用于开发新的治疗方法，以帮助迫切需要它们的患者。”

长链非编码RNA是RNA的一种形式，它不编码蛋白质，而是在细胞内发挥各种调节作用。对识别具有重要生物学功能的lncRNA感兴趣，研究人员通过分析不同器官表达的lncRNA开始了这项研究，包括生命早期和成年期。

他们发现HULC及其小鼠配对在成人肝脏中高度表达。假设这种lncRNA可能作为肿瘤抑制因子，研究人员在小鼠模型中从基因上删除了配对。然而，Pair基因敲除并没有发展为肝癌，而是发展了与PKU一致的代谢症状。

苯丙酮尿症及其较温和的异型高苯丙氨酸血症(HPA)是一种遗传性代谢紊乱，其特征是不能将氨基酸苯丙氨酸转化为酪氨酸。这些疾病大约影响1/10,000的婴儿，其中大多数有PAH基因突变。未经治疗的脑病会导致脑损伤、智力残疾、癫痫和行为或精神障碍。然而，唯一可行的治疗方法是限制蛋白质饮食和/或补充BH4(PAH辅助因子)。

经过进一步的检查，研究人员确认Pair敲除含有过量的苯丙氨酸。生化研究表明，Pair和HULC都直接与PAH酶结合，增强其将苯丙氨酸转化为酪氨酸的能力。

“苯丙氨酸羟化酶早就被认为是由变构因子调控的，但我们直到现在才知道这些因子是什么。这是首次发现非底物因子调控PAH，”分子与细胞肿瘤学副教授LinChunru说。“在体外，HULC的合成模拟物能够部分恢复17种不同PAH突变体中的13种的酶活性，这代表了在PKU中看到的一些最常见的突变。”

研究中使用的lncRNA模拟物是合成的核苷酸，设计得更稳定，针对PAH靶向肝脏。为了进一步研究这种方法作为一种可能的治疗策略，研究人员创建了PKU小鼠模型，PKU携带PAH中最常见的突变。HULC模拟改善苯丙氨酸代谢，证明了苯丙氨酸水平的持续降低。

基于这些结果，研究人员预计HULC模拟可能是治疗lncRNA和PAH酶突变患者的有用策略。在南希大学医院先天代谢错误参考中心(Nancy,France)的专家的合作下，该团队正致力于确定在PKU患者中HULC突变的患病率，这可能是该疾病的另一个原因。

该团队还在进行更多的实验室研究，以推进未来的临床研究，评估HULC模拟的安全性和有效性。

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来源：医甸园医学在线

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