前言洞见 | 凌志强教授：这些标志物能否指引胃癌诊疗前行？

发布时间：2022-01-04 16:29:46来源：医脉通肿瘤科

寻找用于早期诊断、指导治疗、评估疗效与预后的高敏感度和特异的肿瘤标志物是攻克恶性肿瘤、解决临床诊治难题关键之一。随着基因技术的发展，DNA、RNA等各种肿瘤标志物被发现，极大地促进了癌症的研究进展。在近日召开的2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB）上，中国科学院大学附属肿瘤医院凌志强教授分享了胃癌相关标志物的研究进展。

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近年来，肿瘤标志物的研究内涵逐步扩展，实现了从传统蛋白质肿瘤标志物到肿瘤细胞或基因组标志物的延伸；相应检测技术实现了从静态检测到动态监测，从普通测序技术到高通量测序、单细胞测序乃至人工智能技术的变革。

新型肿瘤标志物：

LncRNA、CirRNA、MiRNA

lncRNA是长度超过200个核苷酸的功能性RNA。在各种生理过程中lncRNA在控制基因表达方面具有关键作用。lncRNA的异常表达是发生肿瘤的重要因素，并参与了血管的发生和细胞增殖、迁移和凋亡。目前，通过高通量测序技术发现大量lncRNAs的表达水平与胃癌组织学分级、肿瘤直径、TNM分期、淋巴转移、神经周围浸润、静脉入侵等密切相关。

circRNA是一类特殊的非编码RNA分子（在活体中有时也有表达），也是RNA领域最新的研究热点。circRNA由于其表达的特异性和调控的复杂性，以及在疾病发生中的重要作用越来越受到大家的重视。

miRNA是一类内源性非编码单链RNA，其长度约为19-25nt，具有很高的保守性。其通过装载进入AGO2蛋白形成RISC复合物，对靶基因进行转录后调控作用，在生物进程中起到非常重要的作用。

lncRNA-KRTAP5-AS1和lncRNA-TUBB2A可以作为竞争性内源RNA来影响Claudin-4的功能，因此可作为胃癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

血清lncRNABLACAT1在多种肿瘤组织和血清中表达显著上调，可作为泛癌潜在诊断标志物。

LINC01133在胃癌组织和细胞系中表达下调，其表达水平与患者不良预后呈显著负相关；其低表达促进胃癌细胞的增值和迁移，并诱导胃癌细胞EMT的发生，因此LINC01133可能成为胃癌一个潜在的预后标志物和抗转移治疗靶点。

lncRNAMT1JP抑制胃癌细胞增殖、迁移、侵袭、促进细胞凋亡，可作为胃癌潜在治疗靶点和预后标志物。

血清外泌体lncRNAHOTTIP可能是胃癌诊断和预后潜在标志物；外泌体lncRNAHOTTIP高表达是胃癌独立预后因素。

lncRNAMACC1-AS1在胃癌组织中表达上调，并与胃癌患者预后不良显著相关，同时可以促进胃癌细胞代谢可塑性，是胃癌诊断和预后的潜在标志物。

lncRNA-GC1在胃癌诊断方面表现出更高的特异性和敏感性，特别是对于胃癌标志物阴性的胃癌患者。此外，从早期到晚期，循环外泌体lncRNA-GC1水平与胃癌显著相关，因此，lncRNA-GC1可作为早期胃癌和监测疾病进展的无创标志物。

lncRNAMNX1-AS1是一种新的、有效的胃癌治疗靶点。

lncRNACRNDE可能是一种新的胃癌预后和治疗标志物。

外泌体lncUEGC1在开发高敏感、稳定、无创的早期胃癌诊断标志物方面具有一定的前景。

circLARP4可能作为一种新的肿瘤抑制因子和潜在的胃癌标志物。

循环CIRC-KIAA1244可作为胃癌诊断新的潜在标志物。

circMRPS35及其相关通路可能是胃癌诊断和治疗的关键靶点。

circCCDC9在胃癌中作为肿瘤抑制因子和预后标志物发挥作用。

ctDNA

循环肿瘤DNA(ctDNA)是一种具备广泛应用前景、高敏感性、高特异性的肿瘤标志物。ctDNA检测作为一种早期癌症筛查具有巨大潜力。

美国一项胃癌诊断相关的ctDNA甲基化研究通过对14个胃腺癌组织和42个对照组织进行RRBS测序、统计学筛选和qMSP检测，从200多万个DNA甲基化位点中，筛选出16个DNA甲基化区域作为候选DNA甲基化标记物（MDMs）。分析发现了ELMO1、ZNF569、C13orf18是可用于胃腺癌诊断的高灵敏度、高特异性的血浆DNA甲基化标记物组合，为胃腺癌患者提供一个无创、准确的胃腺癌检测方法，但还需进一步的临床研究验证。

DNA修饰如5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是已知影响哺乳动物全基因表达的表观遗传标记。它们在人类基因组中普遍存在，与基因表达密切相关，化学稳定性高，这些DNA表观遗传修饰可作为癌症诊断的理想生物标志物。研究人员利用一种基于轮廓分析的稳定、高效方法对癌症患者血浆cfDNA样本中的5hmC进行了定位，发现了能够区分癌症患者和健康个体的5hmC生物标志物，对结直肠癌和胃癌具有较高的敏感性和特异性。

研究还发现，ctDNA可以作为晚期胃癌免疫治疗反应的潜在生物标志物，其在预测免疫相关不良反应中的作用值得进一步探索。

免疫相关肿瘤标志物

PD-1与其配体PD-L1的相互作用诱导T细胞受体信号的抑制，导致免疫应答下调，从而促进肿瘤细胞逃避免疫破坏或免疫监视。有研究发现，PD-L1/PD-1表达与患者临床病理特征的相关性可作为PD-L1阳性胃癌的替代标记物，并可指导免疫检查点抑制剂的治疗策略。

TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答具有广泛的抑制作用。临床前或临床试验中越来越多的数据表明，阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制，增加T细胞毒性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。TGFβ2是控制免疫细胞向胃癌募集的关键因子，可能在控制免疫细胞浸润中发挥重要作用，因此在胃癌中是一个有价值的预后生物标志物。