年终盘点 | 2021年肥胖领域都有哪些进展？

发布时间：2022-01-17 19:02:14来源：idiabetes

刘佳曲伸

同济大学附属第十人民医院内分泌代谢中心肥胖糖尿病代谢减重外科；同济大学医学院肥胖症研究所

编者按：律回春晖渐，万象始更新。回首意义非凡的2021年，医学领域在各方面都成绩卓越！除了积极地参与抗疫的研究，这一年全球肥胖研究领域的科学家及学者也有诸多收获，并通过线上交流的方式成功举办了2021欧洲肥胖大会（ECO2021）、2021EASD-Lancet专题讨论会：关注肥胖——糖尿病征途有多远（Treatmentofobesity:thefutureofdiabetestreatment），以及2021美国肥胖周会议（ObesityWeek2021）。虽然疫情阻隔了学者们面对面的学术交流，但是思维火花的碰撞却丝毫不受影响。2021年，肥胖症基础研究、儿童/青少年肥胖、肥胖与糖尿病以及肥胖的治疗等方面引领了肥胖研究的主流。

毫无争议，全球及中国的超重和肥胖症患病率逐渐攀升，肥胖早已成为我们这个时代最大的全球健康挑战之一和代谢疾病发生的主要基础，各国卫生及研究领域正在加大投资肥胖症研究，也取得了许多重要突破。

2021年3月，欧盟委员会（EuropeanCommission）发布声明，将肥胖定义为“慢性复发性疾病，并进而成为一系列其他非传染性疾病的入口”[1]。这是肥胖症自1948年首次被纳入《国际疾病分类》以来再一次强调肥胖不仅仅是各种疾病的风险因素，肥胖本身就是一种独立的慢性疾病。临床专家一致认为，虽然已将肥胖归类为非传染性疾病，但在实施方面有明显不足，包括肥胖的预防、管理和长期治疗，制定和实施有价值的预防、诊疗规划和形成共识，纳入健康国家健康计划和医保来日方长。中国肥胖及超重人口已达到51%，更需要我们制订合理有效而现实的防控政策。

基础研究方面也热点不断。Nature的一篇文章向我们揭示了新的信号通路IL-27–IL-27Rα在改善产热、防止饮食引起的肥胖以及改善胰岛素抵抗方面的关键作用，机制研究表明，IL-27直接靶向作用于脂肪细胞，激活p38MAPK–PGC-1α信号传导并刺激解偶联蛋白（uncouplingprotein1，UCP1）的产生。IL-27的治疗性可以改善肥胖小鼠模型中的代谢发病率，而且在减肥术后肥胖个体的血清IL-27水平显著降低。总的来说，这些发现表明IL-27在协调代谢程序中具有重要作用，并且是肥胖应激、炎症及免疫治疗的一个非常有希望的靶点[2]。

脂肪组织“新宠”——Lipokines也进入了研究者的视野。Lipokines是由脂肪组织分泌到血液循环中的非多肽类的脂肪酸衍生的生物活性脂质，作为一类新型内分泌调控因子，能够直接与细胞内脂肪酸代谢通路联系，将脂肪细胞内的能量状态传递给包括肝脏、肌肉和胰腺在内的其他非脂肪外周代谢组织。研究者目前已经发现了脂肪组织Lipokines的结构和功能差异，包括溶血磷酸酯LPA（LysophosphatidicAcid，LPA）促进胰岛素抵抗，棕榈油酸（Palmitoleate）提高胰岛素敏感性，脂肪酸羟基脂肪酸（FAHFAs）提高胰岛素敏感性，棕色脂肪分泌的氧化脂质（Oxylipins）促进脂肪和肌肉脂肪酸的吸收，棕色脂肪分泌的N-酰基氨基酸调控线粒体呼吸作用和全身能量消耗。Lipokines及其代谢通路可能成为未来慢性代谢性疾病治疗的新方向[3]。

肥胖症的中枢神经系统调控早已受到广大肥胖症研究学者的关注[4]，并为此做了许多基础及临床研究，目前已渐入佳境。2021年7月份发表于Nature的文章发现了表达刺豚鼠相关肽（AGRP）的神经元在摄食过程中学习的作用，进一步从分子生物学角度证实了中枢神经系统对肥胖症的调控，可见肥胖症不能“无脑而治”。研究发现热量缺乏会激活AGRP神经元，而AGRP神经元作为负性神经元会导致对饥饿感的厌恶，并与下丘脑对食物的摄取整个过程，从而促进了大脑对食物获取的认知和调控[5]。

科学家们在不断探索肥胖症基础研究的同时，也充分认识到肥胖的基础研究过渡到临床应用是一个漫长而复杂的过程，迫切期望以基础研究为导向，为肥胖症的临床治疗提供更多的可行思路，解决临床上理论众多却无药可用的窘境是当务之急。

肥胖相关慢性并发症候群与心血管疾病的发病有着密切联系，而减重治疗可以改善心血管疾病风险因素，GLP-1RA及SGLT-2i的上市也为肥胖的临床诊疗带来了曙光。在减重药物治疗方面，GLP-1RA对肥胖及糖尿病合并肥胖人群的疗效、安全性及其相关的心血管研究，提示它可能成为新一代带来心血管获益的减重药物[6]。MC4R激动剂进入临床为肥胖患者带来了新的希望，前期临床研究发现阿黑皮质素原（POMC）衍生的黑素细胞刺激素（MSH）肽激活MC4R信号通路是控制体重的关键收敛点，而MC4R通路可以调控来自促食欲肽ghrelin、神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）的作用，MC4R通路的激活可以拮抗这些促食欲素作用[7]，目前第二代MC4R激动剂setmelanotide（也称为RM-493或BIM-22493）已被证明可以控制MC4突变或缺乏患者无法控制的摄食过多并显著降低体重，同时没有明显的副作用或心血管不良事件，给中枢性遗传性肥胖患者带来了希望。

对于重度肥胖症而言，目前代谢减重手术是最有效的减重手段，它能大幅度、持续地减轻体重，降低发病率和过早死亡率，并能长期缓解和预防糖尿病。2021年Circulation及JAMA相继发表多篇文章证实了代谢手术可以显著降低伴心血管疾病的肥胖患者的主要心血管不良事件[8,9]。同时我们也不能忽视减重代谢手术带来的远期副作用如微量元素缺乏等（如铁、维生素B12、叶酸和维生素D）及其相关疾病的风险，如贫血、神经综合征、痴呆和抑郁症等。最近发表于LancetDiabetesEndocrinology的一项长达20年的前瞻性对照研究表明与接受常规治疗的对照组相比，减肥手术组在20年的随访中贫血的风险都有所增加，胃旁路手术组风险依然最高[10]。这些发现强调了长期坚持营养补充和监测的重要性，同时为选择合适的手术方式提供了指导参考。

此外还有诸多进展，不一赘述。将来研究的重点需要聚焦肥胖的不同病因及各种临床治疗靶点及药物的开发，基础研究与临床需求的结合势在必行，人工智能辅助诊疗及中枢、胃肠靶点的发现可能会有新的突破，与肥胖相关的生活质量及心理干预及社会认识也需要引起全社会的关注。

乘风破浪，扬帆起航。展望2022年，肥胖研究领域的学者们将继续砥砺前行，秉着勇攀高峰、敢为人先的创新精神，静心笃志、心无旁骛为肥胖症研究再创辉煌。

参考文献

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[1]BurkiT.EuropeanCommissionclassifiesobesityasachronicdisease.LancetDiabetesEndocrinol.2021Jul;9(7):418.

[2]WangQ,LiD,CaoG,etal.IL-27signallingpromotesadipocytethermogenesisandenergyexpenditure.Nature.2021Dec;600(7888):314-318.?

[3]LiVL,KimJT,LongJZ.AdiposeTissueLipokines:RecentProgressandFutureDirections.Diabetes.2020Dec;69(12):2541-2548.

[4]LinZ,QuS.LegendofWeightLoss:aCrosstalkBetweentheBariatricSurgeryandtheBrain.ObesSurg.2020May;30(5):1988-2002.

[5]BerriosJ,LiC,MadaraJC,etal.FoodcueregulationofAGRPhungerneuronsguideslearning.Nature.2021Jul;595(7869):695-700.

[6]WildingJPH,JacobS.Cardiovascularoutcometrialsinobesity:Areview.ObesRev.2021Jan;22(1):e13112.

[7]ClémentK,BiebermannH,FarooqiIS,etal.MC4Ragonismpromotesdurableweightlossinpatientswithleptinreceptordeficiency.NatMed.2018May;24(5):551-555.

[8]NaslundE,StenbergE,HofmannR,etal.AssociationofMetabolicSurgeryWithMajorAdverseCardiovascularOutcomesinPatientsWithPreviousMyocardialInfarctionandSevereObesity:ANationwideCohortStudy.Circulation.2021Apr13;143(15):1458-1467.

[9]DoumourasAG,WongJA,PatersonJM,etal.BariatricSurgeryandCardiovascularOutcomesinPatientsWithObesityandCardiovascularDisease::APopulation-BasedRetrospectiveCohortStudy.Circulation.2021Apr13;143(15):1468-1480.

[10]JohanssonK,SvenssonPA,S?derlingJ,etal.Long-termriskofanaemiaafterbariatricsurgery:resultsfromtheSwedishObeseSubjectsstudy.LancetDiabetesEndocrinol.2021Aug;9(8):515-524.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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