2021年度改变肿瘤临床实践的五大研究

发布时间：2022-01-21 11:53:58来源：医脉通肿瘤科

随着对肿瘤发生发展机制研究的深入，肿瘤的治疗也在经历着快速变革。回首2021，肿瘤领域的研究硕果累累。让我们一起回顾一下2021年那些进展带来了临床实践的改变。

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乳腺癌

抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗中的成功快速推动了乳腺癌的治疗变革。T-DXd(DS-8201)是新一代ADC的代表药物，在关键II期DESTINY-Breast01研究中，T-DXd表现出持久的抗肿瘤活性。

DESTINY-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后进展经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。主要研究终点是独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。

在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上，DESTINY-Breast01研究数据初次公布。在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，其中，6.0%患者达到了完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR）。DCR为97.3%，CBR为76.1%，DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月。

在2020年SABCS大会上，DESTINY-Breast01研究的更新随访结果再次惊艳亮相。经过中位20.5个月的随访后，ORR达61.4%，DCR仍为97.3%，DoR达20.8个月，中位PFS延长到19.4个月，12个月时OS率85%，18个月时OS率74%，中位OS估计为24.6个月，安全性数据与既往报道相一致。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在加拿大、欧盟、以色列、日本、英国和美国被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道的III期DESTINY-Breast03研究的成功进一步改写了HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践，也被评为最具突破性价值的研究。

DESTINY-Breast03是一项全球头对头、随机、开放标签、注册III期临床试验，旨在评估T-DXd(5.4mg/kg)相较于T-DM1对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不法切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。结果显示，T-DXd中位PFS尚未达到，T-DM1组中位PFS为6.8个月，T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险高达72%（HR0.2840，P=7.8×10-22），开创了史无前例的统计学差异，并且所有亚组患者与总人群具有一致的获益趋势。

DESTINY-Breast03研究重新定义了HER2阳性二线治疗新标准。基于该研究结果，T-DXd再次获得FDA突破性疗法认定，用于治疗先前已接受过一种或多种抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

肺癌

手术是早期肺癌患者首选的治疗手段，但手术后多数患者会出现复发和转移。为减少患者术后复发和转移风险，术后辅助治疗已逐渐成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要组成部分。辅助化疗是目前应用最为广泛的术后辅助治疗手段，但获益十分有限。术后靶向辅助治疗已证明可以为携带EGFR敏感突变的NSCLC患者带来了获益，但对于驱动基因阴性的NSCLC患者仍然缺乏高效的辅助治疗方案。

IMpower010是首个在早期NSCLC辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究，该研究结果的公布开启了NSCLC辅助免疫治疗的新篇章。

IMpower010研究共纳入1280例完全切除的IB-IIIA期NSCLC（根据UICC/AJCC第7版）患者，接受1-4个周期以顺铂为基础的化疗（顺铂联合培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨）后，满足要求的1005例患者按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200mg，每3周一次）或最佳支持治疗（BSC）。主要研究终点为研究者评估的DFS分层检验：PD-L1TC≥1%II-IIIA期人群、所有随机化II-IIIA期人群、意向治疗（ITT）人群（IB-IIIA期）；关键次要终点包括ITT人群OS、PD-L1TC≥50%Ⅱ-ⅢA期人群DFS、所有3个人群的3年和5年DFS率。

PD-L1TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群中位随访32.8个月后，阿替利珠单抗组中位DFS显著优于BSC组（NEvs35.3个月），并显著降低了复发或死亡风险，风险比（HR）为0.66(95%CI0.50,0.88)（P=0.004）。在PD-L1TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群绝大多数亚组中，阿替利珠单抗组有获益。所有随机化Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中位随访32.2个月后，与BSC相比，阿替利珠单抗组DFS显著延长（42.3vs35.3个月），HR0.79(95%CI0.64,0.96)（P=0.02）。在意向治疗人群中，两组的中位DFS分别为未达到和37.2个月(HR=0.81；95%CI:0.67-0.99;P=0.04)。OS均不成熟，但在PD-L1TC≥1%II-IIIA期人群中可以观察到阿替利珠单抗组的OS改善趋势，期待更长时间的随访结果。

基于IMpower010研究，FDA批准阿替利珠单抗用于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（≥1%）、Ⅱ期~ⅢA期NSCLC患者接受手术和铂类药物化疗后的辅助治疗。免疫辅助治疗已经给特定人群PD-L1表达阳性人群带来DFS获益，未来我们仍要关注OS获益以及更优biomaker的筛选。

胃食管癌

多年来，晚期胃癌的一线治疗始终是一道难以逾越的“难关”，免疫治疗的出现为胃癌患者的治疗带来了新方向，一项晚期胃癌领域规模最大的前瞻性研究——CheckMate-649终于带来了“柳暗花明”的曙光。

CheckMate-649是一项Ⅲ期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。

结果显示，在PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，对照的单独化疗组为11.1个月（HR:0.71;98.4%CI:0.59-0.86;p<0.0001）。纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，单独化疗组为6.0个月（HR:0.68;98%CI:0.56-0.81;p<0.0001）。在PD-L1阳性且CPS≥1的患者和所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗也均显示出具有显著统计学意义的OS获益。

CheckMate-649研究结果首次明确了免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的价值，为临床治疗提供了强有力的循证医学证据，具有里程碑意义。

CheckMate-649研究中国亚组数据显示，中国患者获益与全球整体人群一致，并且数据更好。在PD-L1CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为15.5个月，远高于化疗组的9.6个月，死亡风险降低46%，中位PFS为8.5个月，约为化疗组（4.3个月）的2倍。而在ORR上则高达68%，高于全球人群的60%。正是基于CheckMate-649研究的中国亚组数据，在2021年8月25日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群适应证。

宫颈癌

晚期、复发及转移性宫颈癌目前仍缺乏有效的治疗手段，5年生存率仅16.8%。近年来，PD-1/L1免疫检查点抑制剂为肿瘤患者带来新的治疗选择。

KEYNOTE-826研究是一项双盲、3期、随机对照试验，旨在评估含铂化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）联合帕博利珠单抗一线治疗持续性、复发性、转移性宫颈癌患者的疗效和安全性。主要研究终点为PFS和OS，分别对PD-L1CPS≥1患者、意向性治疗人群、CPS≥10患者进行序贯分析。

结果显示，帕博利珠单抗加化疗±贝伐珠单抗使持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的OS和PFS获得有统计学意义和临床意义的改善。在CPS≥1、意向性治疗人群和CPS≥10患者中，联合应用帕博利珠单抗可分别降低复发或死亡风险（研究者评估）38%、35%和42%，分别降低总死亡风险36%、33%和39%。独立盲法评估的PFS与研究者评估相似。生存曲线在约3个月时开始分离并随后呈持续性分离。

KEYNOTE-826研究首次证实帕博利珠单抗应用于持续性、复发性、转移性宫颈癌患者的一线治疗可延长患者PFS和OS，成为该类患者一线标准治疗的新选择。

前列腺癌

前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺上皮细胞高表达，在前列腺癌中过表达，尤其是转移性前列腺癌表达更高，是诊断和治疗前列腺癌的理想靶标。177Lu-PSMA-617是一种新型放射性配体疗法，通过治疗性放射性同位素（放射性粒子）与靶向性化合物（配体）的结合从而精准治疗癌症。

VISION是一项的随机、开放标签、多中心的III期临床试验，旨在PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中评估177Lu-PSMA-617的疗效和安全性。该研究入组了831例先前接受过雄激素受体抑制剂和紫杉烷化疗的患者。结果显示，与标准治疗相比，在标准治疗基础上加入177Lu-PSMA-617可显著提高PSMA阳性mCRPC患者的OS（15.3个月vs11.3个月，P<0.001）和放射学无进展生存期(rPFS，8.7个月vs3.4个月，P<0.001)，达到了研究的主要终点；安全性特征与既往报告一致。

当前mCRPC多线治疗后失败的治疗选择有限，存在严重未满足的临床需求，177Lu-PSMA-617为晚期前列腺癌患者，特别是经化疗、放疗或内分泌治疗都失败的患者提供了新的选择。

参考来源：

Practice-ChangingDataFrom2021SetsToneforNewYear.onclive.com