绘制失智相关蛋白相互作用图产生潜在的新治疗靶点

发布时间：2022-01-22 11:43:05来源：阿尔茨海默病

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通过绘制大脑中与失智症有关的一种名为Tau的蛋白质的所有蛋白质相互作用图，威尔康奈尔医学院（WeillCornellMedicine）的一个研究小组为确定阿尔茨海默病和相关失智症的潜在新治疗靶点创建了一个路线图。

威尔康奈尔医学院1月20日消息

Tau蛋白长期以来一直被认为与神经退行性疾病密切相关。编码Tau蛋白的基因突变会导致神经退行性疾病，如额颞叶失智症，而在阿尔茨海默病中，该蛋白积累并变得有毒。但Tau蛋白在这些疾病中的确切作用仍然是个谜。

为了帮助解开这个谜团，资深作者、海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所（HelenandRobertAppelAlzheimer’sDiseaseResearchInstitute）主任甘莉博士和她的同事创建了一个全面的图谱，称为Tau蛋白互作组（Tauinteractome），它描绘了在实验室里生长的人类神经元中Tau蛋白与其他蛋白的所有相互作用。这项近日发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究结果，揭示了减少Tau蛋白和线粒体蛋白之间相互作用的突变可能会阻碍大脑的能量生产，而大脑是身体中能量消耗最大的器官。此外，他们发现Tau蛋白与突触部位的蛋白质相互作用，这些蛋白质向其他神经元发送电信号，这可能为毒性Tau蛋白在Tau病理中如何在大脑中传播提供线索。

研究于2022年1月20日发表在《Cell》（最新影响因子：41.582）杂志上

甘博士说："Tau是神经变性的中心，了解它如何导致毒性和认知能力下降，有可能导致治疗失智症的新疗法，"她也是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和心灵研究所神经变性疾病的BurtonP.andJudithB.Resnick杰出教授。

在正常和患病的神经元中，Tau蛋白与特定的蛋白质形成物理相互作用，参与各种神经元功能。为了开发一个图谱，映射出因致病突变和神经元活动而改变的相互作用，甘博士和她的同事从诱导多能干细胞中培育出人类神经元，这些细胞携带正常的Tau基因或带有导致额颞叶失智的突变的Tau基因。他们使用一种称为定量亲和纯化质谱（AP-MS）的技术，该技术能够研究蛋白质的相互作用，以比较正常和致病的Tau突变体的行为。为了捕捉神经元活动如何改变Tau蛋白的互作组，他们使用了一种称为设计的抗坏血酸过氧化物酶（APEX）的尖端技术，在几毫秒内标记与Tau接近的蛋白质。

甘博士说："两种高度定量的蛋白质组学技术的结合使我们能够以前所未有的空间和时间分辨率在人类神经元中建立Tau蛋白的相互作用，她也是AetonTherapeutics公司的联合创始人和顾问。

甘莉教授

出乎意料的是，研究小组发现Tau蛋白与释放到向邻近神经元发送信号的突触中的蛋白质相互作用。甘博士说，这可能让Tau蛋白的致病版本从大脑的一个区域扩散到另一个区域，并有助于解释神经元一起放电往往一起死亡的现象。

另一个令人惊讶的发现是，他们发现Tau蛋白与神经元线粒体中产生能量的许多蛋白有强烈的相互作用。

她说："越来越多的研究将能量代谢失调与神经退行性联系起来，但其机制仍然难以捉摸。我们发现致病突变减少了Tau-线粒体蛋白的相互作用，损害了线粒体功能。”

当他们分析AcceleratedMedicinesPartnership–阿尔茨海默病（AMP-AD）的患者数据时，甘博士和她的团队发现，阿尔茨海默病患者的Tau蛋白的相互作用蛋白的水平较低，包括线粒体蛋白。疾病最严重的患者的Tau交互蛋白水平最低，这表明他们在神经元中的发现与人类患者有关。

甘博士和她的团队下一步将研究提升线粒体Tau蛋白相互作用的策略是否能增强能量代谢，以抵消致病Tau蛋白的影响。他们还在研究哪些细胞过程允许有毒版本的Tau蛋白通过突触扩散到整个大脑，看看它们是否可以被阻止。甘博士还认为她的团队的研究可能会帮助科学家开发新的生物标志物来检测线粒体功能障碍的早期迹象，使临床医生能够在疾病过程中更早地进行干预。

甘博士说："Tau蛋白互作组图谱为科学界探索阿尔茨海默病和相关失智症的新治疗靶点和生物标志物提供了一个令人兴奋的路线图。”

创立于1898年的威尔康奈尔医学院

参考文献

Source：WeillCornellMedicine

Mappingdementia-linkedproteininteractionsyieldspotentialnewtreatmenttargets

Reference：

TaraE.Tracy,JesusMadero-Pérez,DanielleL.Swaney,TimothyS.Chang,MichelleMoritz,CsabaKonrad,MichaelE.Ward,EricaStevenson,RuthHüttenhain,GrantKauwe,MariaMercedes,LaurenSweetland-Martin,XuChen,Sue-AnnMok,ManYingWong,MariaTelpoukhovskaia,Sang-WonMin,ChaoWang,PeterDongminSohn,JordieMartin,YunguiZhou,WenjieLuo,JohnQ.Trojanowski,VirginiaM.Y.Lee,ShiaochingGong,GiovanniManfredi,GiovanniCoppola,NevanJ.Krogan,DanielH.Geschwind,LiGan.Tauinteractomemapssynapticandmitochondrialprocessesassociatedwithneurodegeneration.Cell,2022;DOI:10.1016/j.cell.2021.12.041

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