预防性静脉注射纳布啡治疗术后内脏痛：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验

发布时间：2022-01-25 18:09:03来源：人福镇痛E线

　　胆囊切除术是最常见的手术之一。腹腔镜胆囊切除术于十九世纪80年代被引入，并迅速成为胆囊切除的首选方法。这种日益流行的原因是基于诸多益处，例如可减少组织创伤，恢复快速，以及与开放手术相比，其住院时间更短，医疗费用更低。目前，腹腔镜胆囊切除术已被全世界接受为一种成熟的胆囊疾病干预措施[1]。

　　术后疼痛仍然是腹腔镜胆囊切除术后的一个重要问题，并可能导致住院时间延长和再次入院[2]。对早期数据的回顾性研究表明，手术当天的疼痛最为严重[3,4]。腹腔镜胆囊切除术术后急性疼痛的性质很复杂，包括切口痛、非局限性内脏痛和牵涉性肩痛[5]。Joris等人的研究表明，在术后早期，由于切口小，对腹壁的损伤有限，切口部分的疼痛强度较低，内脏疼痛占术后早期疼痛的大部分[6]。由于气腹引起的器官损伤和腹膜炎症、局部酸中毒和内脏粘膜组织缺血，术后内脏疼痛尤为突出[5]。此外，术后第一周内脏疼痛加重是12个月时出现慢性不明原因疼痛的独立预测因素，给社会和患者个体都会构成负担[7]。

　　阿片类药物仍然是麻醉医师用以治疗中至重度疼痛的最常用药物之一。纳布啡是一种非受控、价廉的阿片类镇痛药，已在临床上使用了数十年。在小鼠镇痛研究中，纳布啡已被证明可以缓解内脏痛和躯体痛[8,9,10,11]。此外，在醋酸引起的小鼠缩腹反应中,它对内脏痛的ED50(0.44mg/kg)高于对躯体痛ED50。纳布啡激动κ受体并拮抗μ受体，而使用μ拮抗剂/κ激动剂可部分拮抗由纯μ阿片类药物引起的不良反应。

　　安徽医科大学第二附属医院张野教授研究团队的《纳布啡预防性镇痛对腹腔镜胆囊切除患者术后内脏痛的影响》多中心临床研究，其研究结果已于2021年7月正式发表在《PainandTherapy》，影响因子5.722。该项目结果显示：0.2mg/kg纳布啡预防性镇痛可安全有效的减轻腹腔镜胆囊切除患者的内脏痛，并可减少辅助镇痛药的使用。与安慰剂组相比，纳布啡术后恶心呕吐的发生率更低。该研究结果为纳布啡在内脏痛患者中的应用提供了又一项循证医学证据。

研究设计

　　此研究为一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验（中国临床试验注册中心http://www.chictr.org.cn，注册号ChiCTR1800014379，主要研究者：张野，注册日期：2018-01-09），于2018年2月至2018年12月在国内16家分中心进行，共计纳入2094名行择期腹腔镜胆囊切除术的成年患者，年龄18-65岁，ASAI-II级，受试者以1:1的比例随机分配至纳布啡组(Nal)和安慰剂组(Con)。

干预措施

　　纳布啡(20mg:2ml)和生理盐水(2ml)以透明水溶液的形式提供在相同的瓶子中，给药前用生理盐水稀释至50ml（纳布啡终浓度为0.4mg/ml）,并进行随机分配。于皮肤切开前给药，以3ml/kg/h的速度持续静脉输注10分钟。在皮肤缝合前，所有患者都给予10ml0.5%罗哌卡因行腹腔镜切口部位的皮肤、皮下组织和肌肉筋膜局部浸润麻醉。

麻醉手术流程

　　所有患者均常规开放上肢外周静脉，并监测心电图变化、心率、氧饱和度、血压和BIS。用丙泊酚和瑞芬太尼全凭静脉麻醉（TIVA）维持。此外，舒芬太尼仅用于诱导，瑞芬太尼用于麻醉维持，以保持阿片类药物的用药类型一致。通过静脉注射舒芬太尼（0.5μg/kg）、丙泊酚（2-3mg/kg）诱导麻醉，并根据麻醉医师的偏好使用神经肌肉阻滞剂。行气管插管后，予丙泊酚（4-8mg/kg/h)和瑞芬太尼(0.1–0.3μg/kg/min)维持麻醉。术中通过调节丙泊酚和瑞芬太尼的给药速度，将BIS值维持在45±5以内。该手术通常取位于脐、剑突下方和锁骨中线的三处行腔镜开孔。经脐孔置入腹腔镜，夹钳置于剑突切口孔及锁骨中线切口孔。二氧化碳(CO2)气腹压力设置为12–14mmHg(1mmHg=0.133kPa)。手术结束前约20分钟，给予格拉司琼（3mg）和地塞米松（10mg）以预防恶心和呕吐。在切口缝合时停用丙泊酚和瑞芬太尼，患者意识恢复后拔除气管导管。

观察指标

　　主要观察指标为术后24小时内的内脏痛评分。手术前，指导患者使用视觉模拟评分量表(VAS)（0-10，0=无痛，1-3=轻度疼痛，4-6=中度疼痛，7-10=重度疼痛，10=可以想象的最严重的疼痛）对以下三个疼痛成分进行评分：切口痛（躯体疼痛成分）被定义为表面疼痛、伤口疼痛或位于腹壁的疼痛，一种可以“触摸”的疼痛。内脏痛（腹内痛成分）被定义为腹部内的疼痛，可能是深、钝痛且更难以定位，并且可能类似于胆道疼痛发作。肩痛（牵涉痛成分）被定义为肩部疼痛的感觉。分别在静息和运动（咳嗽和深呼吸）时评估切口痛和内脏痛的程度，于术后1(T1)、2(T2)、4(T3)、8(T4)、12(T5)、16(T6)、20(T7)和24(T8)小时进行随访评估VAS评分。如术后VAS评分≥4分，给予舒芬太尼5μg单次推注行术后补救镇痛，每10分钟可重复一次，直到VAS评分≤3分，并记录补救镇痛药的次数。同时记录术后并发症。此外，记录术后睡眠质量（睡眠质量于术后次日早上7点，以0至10[0，睡眠不好；10，睡眠良好]的量表进行评估），以及患者满意度（分四个等级:非常满意、满意、中立、不满意）。

研究结果

　　研究发现，与安慰剂相比，纳布啡组在静息（β=-0.1189，95%CI-0.23至-0.01，P=0.037）和运动（β=-0.1076，95%CI-0.21至-0.01，P =0.04）时的内脏痛均有减轻,但两组患者静息和运动状态时的切口痛及肩痛均未见治疗效果。

　　进一步的分析中发现，纳布啡在T1、T2、T3和T4期间可以改善静息和运动时的内脏痛（P <0.001，图2）。此外，由于两组(P<0.05)治疗时的相互作用和时间效应，纳布啡还降低了T3和T4时段运动状态时的切口痛（P <0.001，图2）。

　　重要的是，Nal组患者在术后的前24小时内需要的补救镇痛药较少（P<0.001，图3和表4）。

　　在亚组分析中，研究者发现随着症状性胆囊病史的延长，术后静息时的内脏痛逐渐增加。有症状胆囊病史超过6个月的患者，对照组组T1时段的内脏痛评分最高为4.4±1.8，而纳布啡组在同一时间点上仅为2.4±2.5，VAS评分显著下降（P=0.004，图4）。

　　在对睡眠和PONV的改善上，与对照组相比，纳布啡组患者手术当晚的睡眠质量明显改善，主观睡眠质量更高（图5）。

　　两组间患者满意度无显着差异（P =0.233，表4）。

　　纳布啡组中出现术后恶心和呕吐(PONV)的患者较少（Nal=195[20.2%]vs.Con=244[25.2%]，P =0.008，表5）

　　总之，此项多中心、随机对照研究表明，在腹腔镜胆囊切除术的患者中，预防性给予0.2mg/kg剂量的纳布啡，在减少早期内脏痛和补救镇痛药方面是安全有效的。

参考文献

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供稿：石伟医学部

（宜昌人福药业市场部）

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