难治性强迫症的治疗：传统策略及未来方向 | 文献述评

发布时间：2022-01-27 22:16:53来源：医脉通精神科

强迫症（OCD）的终生患病率为1%-3%，是全球范围内重要的致残原因。强迫症的一线治疗包括心理治疗（如认知行为治疗[CBT]）及药物治疗（如SSRI），但很多患者对上述治疗反应不佳，定义为Y-BOCS总分幅度＜35%。

传统策略

单用SSRI或CBT疗效欠佳时，如果条件允许且可耐受，可考虑联合药物及心理治疗。

探讨SSRI治疗强迫症的研究中，研究者有一个重要的发现：患者可能需要较长的治疗时间（如8-12周）方可获得较好的疗效，提示治疗需要耐心。此外，量效关系meta分析也显示，相比于中低剂量，更高剂量的SSRI治疗强迫症的疗效更优，但副作用也可能更大。临床指南建议，某些患者可能需要超剂量用药。

氯米帕明也是临床常用的抗强迫药物，在体内经去甲基化作用生成去甲氯米帕明。数据显示，较低的氯米帕明去甲基化率可能与较好的临床转归相关；这一发现提示，如果患者对氯米帕明治疗反应不佳，可考虑联用酶抑制剂增效。

在抗抑郁药的基础上联用抗精神病药也是常用的增效抗强迫手段，但只有三分之一的患者有效。利培酮及阿立哌唑的效果最好，此时推荐使用较低的剂量（利培酮3mg/d以内，阿立哌唑15mg/d以内）。奥氮平和喹硫平也可用于增效抗强迫，但证据相对有限且不一致。氟哌啶醇也有支持证据，但耐受性差。

如今，我们对于强迫症生物学机制的了解正在加深，而谷氨酸能信号传导、免疫因素、皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）神经环路功能紊乱均参与了强迫症的发病进程。在这一背景下，一些新的治疗手段正在接受研究的检验，有望在不远的将来为广大强迫症患者带来福音。

谷氨酸能药物

目前认为，谷氨酸能紊乱在强迫症中扮演着角色。很多调节谷氨酸能信号传导的药物的抗强迫疗效正处于研究中，其中包括很多长期在其他疾病领域发光发热的药物。

例如，N-乙酰半胱氨酸（NAC）为临床常用的祛痰药物。该药可影响胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白，调节谷氨酸能神经传导。一项较新的纳入5项随机对照研究的系统综述及meta分析显示，NAC600-3000mg/d增效抗强迫的安全性良好，但疗效仍有待进一步澄清。

利鲁唑常用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。该药可抑制突触谷氨酸释放，并促进星形胶质细胞摄取谷氨酸。早期开放标签研究中，利鲁唑展现出了抗强迫潜力，但随后的随机对照研究结果不一。Troriluzole是利鲁唑的前体药物，该药针对难治性强迫症的疗效也在研究中。

美金刚常用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。该药为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，在针对强迫症的开放标签研究及随机对照研究中均获得了阳性结果。

氯胺酮同样属于NMDAR拮抗剂，可用于治疗难治性抑郁，但针对强迫症的疗效证据不一致。艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂治疗强迫症的证据很少且结果不一。一些数据显示，认知行为治疗可增强上述两种药物的抗强迫疗效。

拉莫三嗪及托吡酯是老牌抗癫痫药物，也可调节谷氨酸能信号传导，但用于增效抗强迫的证据不一致。

此外，NMDA受体共激动剂（Co-agonists）也得到了研究，如甘氨酸、Rapastinel、肌氨酸、D-环丝氨酸等，有待证据的进一步积累。

炎症

目前认为，免疫系统功能异常参与了强迫症的发病。例如，自身免疫性疾病与儿童及成人强迫症有关；与健康对照相比，强迫症患者大脑炎症标志物水平升高。基于上述观察结果，抗炎及免疫调节剂已被视为强迫症的一类有潜力的治疗选择。

例如，塞来昔布属于非甾体抗炎药，可抑制环氧合酶-2；两项研究中，塞来昔布与SSRI联用增效抗强迫的表现优于安慰剂。

米诺环素是一种同时具有抗炎及抗谷氨酸能效应的抗生素；一项随机双盲对照研究中，该药与氟伏沙明联用治疗强迫症时获得了阳性结果。

利妥昔单抗是一种静脉给药的单抗类药物，针对难治性强迫症患者的疗效尚处于研究阶段。

此外，调节并参与维持免疫稳态的肠道微生物群在成年强迫症患者中也发生了变化。这一现象引发了针对益生菌的研究兴趣——后者有助于肠道微生物群正常化，进而成为强迫症有潜力的治疗手段之一。动物研究显示，益生菌有助于改善强迫样行为，而人类研究仍在进行中。

非侵入性神经刺激

近年来，研究者开始关注精神疾病患者脑环路水平的变化，以及调节这些脑环路所产生的治疗效应。强迫症与CSTC环路功能紊乱有关；可影响这些环路的非侵入性刺激手段，如重复经颅磁刺激（rTMS），已被视为潜在的抗强迫治疗手段。一项meta分析显示，作用于背外侧前额叶皮层及辅助运动区（SMA）的TMS疗效优于假刺激。

BrainsWay开发了一种特殊的TMS治疗手段，即deepTMS。通过使用H形线圈，deepTMS可刺激较常规TMS更深的脑区。研究显示，作用于前扣带及内侧前额叶皮质的deepTMS疗效优于假刺激，而deepTMS也成为第一种获FDA批准辅助治疗强迫症的设备。此后，MagVenture也证明了旗下作用于双侧背内侧前额叶皮质的TMS疗法治疗强迫症的安全性和有效性，并获FDA批准用于强迫症的辅助治疗。

θ节律刺激（TBS）是一种更先进的、疗程更短的TMS治疗技术。然而，一项随机对照研究显示，连续两周TBS治疗强迫症的疗效并不显著优于假刺激。

经颅直流电刺激（tDCS）也被视为强迫症的潜在治疗手段之一。tDCS治疗中，患者头部通常会放置两个电极，并释放弱电流，主要作用于SMA及眶额叶皮质。tDCS治疗强迫症的研究结果不一致。

电休克治疗（ECT）使用电流诱发全身性癫痫发作，拥有卓越的抗抑郁疗效。一些个案研究称，电休克治疗对一部分强迫症患者有效，但目前尚缺乏随机对照研究证据。

磁惊厥治疗（MST）使用磁脉冲诱发全身性癫痫发作，一般认为其认知副作用较电休克更轻。一项开放标签先导研究评估了MST针对难治性强迫症的疗效，但结果为阴性。

侵入性操作

对于难治程度高的强迫症患者，除了正在进行的药物及CBT治疗之外，还可以考虑神经外科毁损术及脑深部电刺激（DBS）。

用于治疗强迫症的毁损手术主要包括内囊前肢毁损术及扣带回前部毁损术。针对10项研究的系统综述显示，接受内囊前肢毁损术的患者Y-BOCS平均减分幅度为57%，接受扣带回前部毁损术的患者平均减分幅度为37%；两种术式的不良反应发生率分别为21.4%和5.2%。

DBS是毁损术的可逆替代治疗手段，即在脑中植入电极，直接刺激目标脑区。DBS已被用于治疗帕金森病、肌张力障碍及癫痫，并于2009年获FDA人道主义豁免用于治疗难治性OCD。DBS治疗强迫症时，电极通常被植入腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS），其他靶点包括丘脑底核（STN）及丘脑下脚。一项系统综述显示，短期（1.5年）随访中，60.6%的患者在接受DBS治疗后Y-BOCS减分幅度＜35%；然而值得注意的是，治疗有效者的比例在长期（>5年）随访中升高至70.7%。DBS治疗的不良事件通常为一过性，但需注意出血及感染风险。

目前尚无直接比较DBS与神经外科毁损术治疗强迫症效果的研究，但一项针对20项研究的回顾显示，接受内囊毁损术的患者Y-BOCS减分幅度优于VC/VSDBS（51%vs.40%），实现临床治愈（定义为Y-BOCS总分<8）的可能性较DBS高9%。两类治疗的并发症发生率相似。然而，目前尚无充分的证据用于指导个体层面的临床决策，即某位具体患者更适合接受神经外科毁损术还是DBS。

此外，高强度聚焦超声（focusedultrasound）等新的治疗手段仍处于研究阶段，有望为强迫症患者提供更安全的手术选择。

新机制

除上述治疗方案外，裸盖菇素、nabilone（一种合成大麻素药物）、一氧化二氮、托卡朋（一种抗帕金森药）、昂丹司琼、普瑞巴林，以及冥想、锻炼、针灸等替代疗法，针对强迫症的疗效及安全性也正在研究中，未来可期。

信源：HewaArtin,MD,MichelleF.Sloan,MD,ZafirisJ.Daskalakis,MD,PhD.Treatment-ResistantOCD:StrategiesandNovelTreatmentOptions.January24,2022.PsychiatricTimes,Vol39,Issue1.https://www.psychiatrictimes.com/view/treatment-resistant-ocd-strategies-and-novel-treatment-options

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