新的药物筛选方法回答了阿尔茨海默病药物失败的原因，并提出了新的靶点

发布时间：2022-01-28 11:28:46来源：阿尔茨海默病

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通过分析人类神经元中的疾病机制，由加州大学圣地亚哥分校领导的研究人员开发了一种新的方法，来筛选治疗阿尔茨海默病的药物。他们的工作揭示了为什么迄今为止阿尔茨海默病的药物不能有效地治愈或逆转这种疾病，并确定了药物开发的新靶点。

加州大学圣地亚哥分校1月27日消息

发表在阿尔茨海默病协会杂志《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's&Dementia）上的一篇论文报告了这些发现。这一发现可能有助于为治疗阿尔茨海默病的全新治疗方法铺平道路。

研究于2022年1月27日发表在《Alzheimer's&Dementia》（最新影响因子：21.566）杂志上

长期以来，阿尔茨海默病的药物开发一直由以下假说驱动：淀粉样斑块（由β-淀粉样蛋白在大脑中堆积形成）是杀死神经元和导致阿尔茨海默病的原因。因此，许多研究工作都集中在设计清除这些斑块的药物上。

"但这种方法并没有导致治愈或改善患者的失智症，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校（UniversityofCaliforniaSanDiego，UCSD）雅各布斯工程学院的生物工程教授ShankarSubramaniam说，“有时它还会使疾病恶化。”

ShankarSubramaniam教授

为了了解原因，Subramaniam和他的合作者开发了一种药物筛选方法，研究治疗后患者神经元中的疾病机制或内型（Endotype）发生了什么变化。最广泛研究的阿尔茨海默病内型是淀粉样斑块的形成。但还有其他内型（Subramaniam及其同事在之前的研究[2]中首次报告）也值得关注。这些包括神经元去分化为早期的"非神经元"细胞状态；神经元基因的抑制；以及突触连接的丧失。

之前的研究于2020年11月13日发表在《ScienceAdvances》（最新影响因子：14.136）杂志上

Subramaniam说："这是一个衡量阿尔茨海默病药物是否有效的新测试。这里的关键是，我们正在使用我们发现的内型来观察目前的药物如何失效。当药物与人类神经元相互作用时，药物修复了哪些内型，而在这个过程中它们没有修复哪些内型。"

“这种方法的特殊之处在于它在实际的病人细胞上筛选药物。”Subramaniam说："这种方法的力量在于，你可以做精准医疗，并有一个良好的模型系统来研究阿尔茨海默病。”

该方法涉及从家族性阿尔茨海默病患者身上提取人类诱导多能干细胞，并将其转化为神经元。研究人员用药物治疗这些神经元，并使用下一代测序技术来评估治疗前后有哪些内型变化。研究人员还对来自健康人的神经元进行这种药物筛选，作为对照实验。

在这项研究中，研究人员筛选了两种实验性阿尔茨海默病药物，这些药物旨在减少或防止淀粉样斑块的生长。一种是由礼来公司开发的候选药物，名为semagacestat，该药物在后期临床试验中失败。另一种是Subramaniam的合作者和该研究的共同作者StevenWagner开发的候选药物，他是加州大学圣地亚哥分校医学院的神经科学教授。

StevenWagner教授

研究人员发现，这些药物只能修复一些内型，如淀粉样斑块的形成。这些药物也部分修复了去分化的内型，通过触发"非神经元"细胞重新转化为神经元。然而，Subramaniam指出，这种转变并不完全，因为神经元仍然缺乏突触连接，因此不能相互沟通。

Subramaniam说："现在我们有了一个处方，可以在药物筛选过程中针对什么内型，我们所看到的是，修复淀粉样斑块的形成并不能以任何方式逆转疾病。事实证明，这种内型是下游的方式，所以已经太晚了。一旦神经元去分化为非神经元，它们就会失去突触连接，从而导致记忆和认知的丧失，结果就是失智症。"

"我非常高兴能将这些新的筛选策略用于我的实验室正在开发的阿尔茨海默病药物，"Wagner补充说，"根据我在产业界和现在的学术界的经验，这是第一次努力利用多种内型来克服仅针对淀粉样斑块的药物的失败。"

接下来，研究人员将评估他们在大脑器官上的药物筛选方法。Subramaniam说："我们想更进一步，在更真实的组织上筛选药物，而不仅仅是在培养皿中的神经元。”该团队还将致力于开发新的阿尔茨海默病候选药物，并用他们的方法进行筛选。

论文题目：“内型逆转作为筛选针对家族性阿尔茨海默病药物的新策略”（EndotypereversalasanovelstrategyforscreeningdrugstargetingfamilialAlzheimer'sdisease）。

创办于1960年的加州大学圣地亚哥分校

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参考文献

Source：UniversityofCaliforniaSanDiego

NewDrugScreeningMethodAnswersWhyAlzheimer’sDrugsFail,SuggestsNewTargets

References：

[1].Caldwell,AB,Liu,Q,Zhang,C,etal.EndotypereversalasanovelstrategyforscreeningdrugstargetingfamilialAlzheimer'sdisease.Alzheimer'sDement.2022;1-14.https://doi.org/10.1002/alz.12553

[2].CaldwellAB,LiuQ,SchrothGP,GalaskoDR,YuanSH,WagnerSL,SubramaniamS.DedifferentiationandneuronalrepressiondefinefamilialAlzheimer'sdisease.SciAdv.2020Nov13;6(46):eaba5933.doi:10.1126/sciadv.aba5933.PMID:33188013;PMCID:PMC7673760.

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