Hepatology | 重大进展！宋保亮/戚炜/饶燏发现非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗方法
发布时间：2022-02-03 14:32:57来源：细胞
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与肝脏中高水平的胆固醇和甘油三酯有关，然而，仍然没有批准的药物治疗。胆固醇和甘油三酯的合成由甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)控制，该蛋白在NASH患者中被异常激活。
2022年1月31日，武汉大学宋保亮，上海科技大学戚炜及清华大学饶燏共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为”DiscoveryofaINSIGbindingcompoundthatamelioratesnonalcoholicsteatohepatitisbyinhibitingSREBP-mediatedlipogenesis“的研究论文，该研究确定了一种有效的SREBP抑制剂25-羟基羊毛甾醇(25-HL)。25-HL与胰岛素诱导基因(INSIG)蛋白结合，刺激INSIG和SCAP之间的相互作用并将它们保留在内质网中，从而抑制SREBP活化并抑制脂肪生成。在NASH小鼠模型中，25-HL降低血清和肝脏中的胆固醇和甘油三酯水平，增加能量消耗以防止肥胖，并提高胰岛素敏感性。25-HL通过下调脂肪生成基因的表达，显著改善肝脏脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化。此外，25-HL在ALMN饮食治疗的Ldlr-/-小鼠中表现出减轻NASH和动脉粥样硬化的预防和治疗功效，并减少胆固醇晶体的形成和Kupffer细胞的相关冠状结构。值得注意的是，25-HL比洛伐他汀或奥贝胆酸更能降低血清和肝脏中的脂质含量。25-HL显示出良好的安全性和药代动力学特征。
总之，该研究提供了概念证明，即通过将INSIG靶向降低脂质来抑制SREBP激活可能是治疗NASH的有希望的策略。该研究表明了25-HL在人类NASH中的转化潜力，并通过药理学抑制证明了SREBP控制的脂肪生成在NASH进展中的关键作用。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是从良性肝脂肪变性到恶性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列肝脏疾病，其特征是除脂肪变性外还伴有肝损伤、炎症和纤维化。NASH可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。然而，NASH的发病机制尚不十分清楚，也没有批准的药物来治疗它。
肝脏中异常积累的甘油三酯在NAFLD的起始和进展中都发挥着重要作用。此外，最近的研究表明，沉积的胆固醇，尤其是非酯化胆固醇，在促进从简单脂肪变性向NASH的转变方面甚至比甘油三酯和脂肪酸更有害。肝细胞中过多的胆固醇和脂肪酸会引发内质网(ER)应激，导致线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡、炎症和纤维化。胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的合成受到转录因子甾醇调节元件结合蛋白(SREBP，包括SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2)的严格调节。
前体SREBP(pSREBP)是一种ER膜蛋白，它与ER定位的SREBP裂解激活蛋白(SCAP)组成性结合。当细胞被剥夺胆固醇时，SCAP被COPII复合物识别并护送SREBP到达高尔基体，随后被位点1蛋白酶(S1P)和位点2蛋白酶(S2P)切割，最后N末端转录因子结构域被释放用于核易位。这种核型SREBP(nSREBP)与SRE结合并激活靶基因表达。另一方面，当胆固醇在ER中积累时，SCAP-SREBP复合物通过与INSIG结合而保留在ER中，因此SREBP的激活被阻断。
INSIG是一种ER锚定蛋白，通过在ER中保留SCAP-SREBP复合物，在SREBP加工的反馈调节中发挥核心作用。哺乳动物中有两种INSIG蛋白：INSIG-1和INSIG-2。两个INSIG均由六个跨膜螺旋组成，这些螺旋大多嵌入ER膜中，它们同样调节SREBP加工。除胆固醇外，25-羟基胆固醇(25-HC)是一种更有效的SREBP通路抑制剂。与胆固醇同SCAP的结合不同，最近的结构研究表明，25-HC直接与INSIG或INSIG-SCAP界面结合并诱导SCAP-INSIG相互作用。
文章模式图（图源自Hepatology）
先前的研究表明，脂肪生成率、脂肪生成基因的表达水平及其主要调节因子SREBP-2在肝脂肪变性和NASH患者中均显著增加。同时，NASH患者的SREBP-2和胆固醇合成水平高于单纯性脂肪变性患者。在NAFLD小鼠模型中观察到类似的脂肪生成增加和激活的SREBP-1c现象。已经证明，ER应激诱导的SREBP异常激活会驱动脂肪生成和NASH。相反，肝Scap的基因敲除会降低肝脏和血液中的脂质水平。因此，通过抑制SREBP通路抑制脂肪生成可能是治疗肝脂肪变性和NASH的有效策略。
在该研究中，确定了一种有效且特异性的SREBP途径抑制剂25-羟基羊毛甾醇(25-HL)，但不会激活肝X受体(LXR)。此外，该研究阐明了直接靶向INSIGs以阻断SREBP加工的25-HL的机制，并评估其在小鼠模型中治疗NASH的预防和治疗效果。
该研究确定了一种有效的SREBP抑制剂25-羟基羊毛甾醇(25-HL)。25-HL与胰岛素诱导基因(INSIG)蛋白结合，刺激INSIG和SCAP之间的相互作用并将它们保留在内质网中，从而抑制SREBP活化并抑制脂肪生成。在NASH小鼠模型中，25-HL降低血清和肝脏中的胆固醇和甘油三酯水平，增加能量消耗以防止肥胖，并提高胰岛素敏感性。25-HL通过下调脂肪生成基因的表达，显著改善肝脏脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化。此外，25-HL在ALMN饮食治疗的Ldlr-/-小鼠中表现出减轻NASH和动脉粥样硬化的预防和治疗功效，并减少胆固醇晶体的形成和Kupffer细胞的相关冠状结构。值得注意的是，25-HL比洛伐他汀或奥贝胆酸更能降低血清和肝脏中的脂质含量。25-HL显示出良好的安全性和药代动力学特征。
总之，该研究提供了概念证明，即通过将INSIG靶向降低脂质来抑制SREBP激活可能是治疗NASH的有希望的策略。该研究表明了25-HL在人类NASH中的转化潜力，并通过药理学抑制证明了SREBP控制的脂肪生成在NASH进展中的关键作用。
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32381
