观点 | Circulation：设计心血管临床试验，应充分考虑性/性别因素

发布时间：2022-03-23 18:53:09来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

在心血管临床试验中，女性的代表性不足。过去十年已完成的、在ClinicalTrials.gov注册过的心血管临床试验中，每项试验的男女比例中位数为1:2，在冠心病试验中，女性占67%，在心衰试验中占48%。

近期，Circulation发表了一篇《设计心血管临床试验，应充分考虑性别因素》的观点文章，强调了心血管临床试验设计应充分考虑性别因素，给出了具体的建议，一起来看看吧。

性（sex）和性别（gender）是决定健康和疾病的关键因素。

英文中的“性（sex）”是指男女性在身体、生理特征有关的生物属性（如性染色体和荷尔蒙）；而“性别（gender）”是指男女性不同个体的社会构建特征（如规范、角色、行为和身份）。

性和性别的影响面相当广泛，包括生活方式、职业风险、求医行为、药物治疗的药代动力学和药效学等。在心血管疾病的发病率、治疗反应等方面，也存在着与性别有关的差异。然而，心血管临床试验设计并未充分考虑性或性别差异，试验中女性代表性明显不足。

将性/性别纳入心血管临床试验设计，需要考虑的因素包括研究入排标准、药物干预剂量、方案设计、样本量、研究执行、数据安全监测、研究管理、研究结果发表等因素。

图1如何将性/性别纳入心血管疾病的临床试验设计

心血管生理的性别差异，会影响女性与男性的正常值截点定义。

成年女性的左心室重量较低，QRS持续时间较窄（平均比男性短≈10ms，可能与青春期后男性的心脏质量增加与睾丸激素有关）。QRS延长程度反映心脏不同步程度，相比基线，女性患者延长更大，意味着女性患者心脏不同步更多，因此男性患者更容易从双心室起搏中获益。MADIT-CRT研究也证实确实如此。

PARAGON-HF试验以及其他神经荷尔蒙阻滞剂试验发现：女性左心室较小，（相对于男性）更易发生向心性左心室重塑，女性的左心室射血分数高于男性，在年龄较大和高血压的人群中更容易发生心衰。因此，对于左心室射血分数值（LVEF）<60%的任何取值区间，女性心力衰竭患者左心室收缩功能障碍更多，在心力衰竭试验的入排标准中，使用性别中立的截点，可能会让一些女性失去可能带来获益的治疗方法。

确定试验的剂量选择时，很少考虑到药代动力学和药效学方面的性别差异。

DIG试验显示，女性患者的死亡风险增加，但男性患者没有，鉴于随机化后女性患者的血清地高辛水平高于男性患者，这也就提出了地高辛药代动力学存在性别差异的可能。

与男性患者相比，女性患者受到某些药物（如美托洛尔）的影响更大、药代动力学效应更大。一项大型跨国观察研究中，患有射血分数降低心衰的女性参与者，如果服用指南推荐β受体阻滞剂和ACEI/ARB药物剂量的一半时，死亡或心力衰竭住院风险最低。

这些例子强调了按性别确定剂量和疗效分析的重要性。

应关注不良反应的性别差异。

成年女性的QT间期比男性长，女性在接触QT延长药物时，更容易发生尖端扭转型室速。

女性患者使用抗凝和抗血小板药物的出血风险比男性患者更高。

女性患者在常见的侵入性心脏手术（如植入ICD和血管重建手术）中发生不良事件的风险高于男性患者。

数据安全监测应考虑到不良事件的潜在性别差异，应按性别分类报告。

试验执行过程中的性别差异同样重要。

设计知情同意书时，应考虑到女性更能感知参与试验所需要承担的风险，女性的决策过程更长，更易受到外部影响。

在WIN-Her计划中，定量调查和定性访谈发现，女性参与试验的潜在障碍包括：

对试验过程理解不充分，医生提供的信息有限，以及对参与试验的风险和收益的误解。

因此需针对不同性别提供不同的教育材料，提高妇女对临床试验的参与。在征得同意的过程中，需强调时间的可行性，尽量不影响女性的正常生活。

公平获得参与试验的机会至关重要。

女性比男性更容易受到社会文化和政治因素影响，导致健康差异。

在世界许多地方，性别歧视、社会经济负担和行动自由受限，限制了女性获得最佳医疗服务的机会。

与男性相比，女性更有可能负责照顾后代和从事无偿家务劳动。在女性经常光顾的地方进行宣传，安排托儿所、提供交通便利、提供灵活的工作时间、或在家开展随访，有助于解决性别不平等问题，促进女性参与试验。

临床试验的领导层、研究论文的作者多样性也起着重要的作用。研究发现，由女性研究人员领导的试验能招募到更多的女性参与者。

对于心血管临床试验结果的最佳解读、验证和推广，性/性别因素至关重要。

许多组织呼吁，在临床研究和试验的设计中，应充分考虑到性/性别。应常规、强制性地将性/性别因素纳入临床试验设计中。

来源：

HowtoIncorporateSexandGenderIntotheDesignofCardiovascularClinicalTrials.Circulation.2022;145(7):499-501.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058771.

作者：刘新梦　首都医科大学附属北京安贞医院

推荐阅读