洞见前沿 | 四大手段：引领 HER2 阳性乳腺癌的新精准治疗时代

发布时间：2022-03-24 20:46:26来源：医脉通肿瘤科

传统上认为，转移性乳腺癌（MBC）是一种无法治愈的疾病。在早期疾病中，局部治疗和全身治疗可使早期疾病达到长期无病生存，而转移性疾病中并非如此。研究者尝试对MBC进行强化全身治疗——来自血液系统恶性肿瘤和睾丸癌的成功经验，但并没有明显改善中位总生存期（OS）。因此，转移性疾病的治疗目标发展为维持生活质量（QoL）和延长OS，而不是根除疾病。本文讨论了MBC治疗领域ERBB2药物的现状，如何提高MBC患者的长期疗效，以及主要诊断与治疗进展。

“可治愈”患者的特征

HER2阳性MBC在生物学和临床上是一种异质性疾病。即存在与一系列疾病过程相关的广泛疾病表现。在此情况下，研究者试图识别与长期反应和/或更好预后相关的临床和病理特征（图1）。

图1与接受HER2靶向治疗MBC患者获得长期生存结果相关的临床特征和病理特征

首先，与复发患者相比，新发HER2阳性MBC患者似乎有更大机会获得长期应答。复发患者可能对辅助化疗和HER2靶向疗法产生耐药，治疗过程中采用的策略与转移性疾病类似。因此，可以预见，既往未接受治疗的新发MBC患者对靶向治疗应答更好。重要的是，由于早期疾病阶段的治疗有效性不断提高，新发/复发患者比率正在逐渐增加，潜在扩大了既往未经治疗的患者人群。

第二，疾病负担。与广泛转移性疾病相比，低瘤负荷、寡转移和/或非内脏疾病与长期生存结果更好相关。这可能与低瘤负荷患者异质性减少有关。

第三，完全反应与积极长期结果相关。除临床特征外，HER2阳性MBC的某些生物学特征也与患者长期应答更好相关。HER2高表达或mRNA表达，与HER2靶向治疗长期结果更好相关。相反，PIK3CA突变和PTEN缺失减弱了患者对HER2靶向治疗的敏感性。

最后需要指出，免疫微环境（例如，肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]）利于ERBB2阳性MBC患者的预后。

治愈HER2阳性乳腺癌患者的“工具箱”

自曲妥珠单抗获批以来，HER2领域已取得了巨大的进步，目前已出现一系列新型HER2治疗方案（图2）。

图2公认和正在开发的治愈HER2阳性MBC的“工具箱”

最近批准的新型HER2药物

随着HER2靶向药物的引入，HER2阳性患者的总生存期（OS）延长了一倍多。CLEOPATRA研究最新数据显示，多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组患者的中位OS达到了57个月。8年随访结果显示，试验组仍有16%患者无疾病进展。PFS曲线处于平台期。

化疗+HER2信号通路双重阻断单克隆抗体（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）明显改善了HER2阳性MBC患者的预后。最近出现的新型、高活性HER2药物，明显扩充了针对该疾病的“治疗库”。这些药物已在传统HER2靶向疗法无效的患者中，显示出令人信服的临床结果。而最具变革性的药物也已在初治患者中观察到抗肿瘤潜力，提高了可能获得长期应答患者的比率。在这些药物中，有些似乎很有希望可作为“治愈性”策略。

抗HER2抗体药物偶联物（ADC）——T-DXd在经多线治疗ERBB2阳性MBC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。目前III随机DESTINY-Breast09试验正在进行中，旨在对比T-DXd±帕妥珠单抗对比CLEOPATRA方案的疗效。值得注意的是，III期DESTINY-Breast03已证实，T-DXd二线治疗HER2阳性MBC优于T-DM1。在524例随机分组患者中，T-DXdvsT-DM1的有效率分别为79.7%vs34.2%（P<0.001），中位PFS分别为未达到和6.8个月（P<0.001）。与T-DM1（34%）相比，T-DXd组有75%患者在治疗12个月后无疾病进展。此外，T-DXd组有16%患者达到完全缓解。长期随访是了解患者实现持久控制甚至治愈的关键。总体上，DESTINY-Breast03研究迅速改变了临床实践，T-DXd被定位为HER2阳性MBC的二线治疗新标准。同时，研究者指出，较好的长期结果可推进新型HER2药物应用于“前线”治疗。

另一种高效HER2靶向治疗方案为TKI抑制剂图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗，最近研究已证实，该方案可明显改善经治HER2阳性MBC患者OS。在HER2CLIMB试验中，图卡替尼加入卡培他滨+曲妥珠单抗治疗后，可使ORR提高1倍多（47%vs20%，P=0.03），并明显改善颅内PFS（9.9个月vs4.2个月，P<0.001）。基于相关研究数据，图卡替尼尤其可用于预防中枢神经系统（CNS）进展，而传统抗体药物对CNS疗效不佳，导致13%患者接受一线化疗和HER2靶向疗法后首个转移部位为CNS转移。值得注意的是，图卡替尼还可预防早期疾病的CNS复发。

另一种更有希望的药物是ERBB2抗体——margetuximab，已被研究者证明联合化疗治疗难治性HER2患者时，其疗效优于曲妥珠单抗，且只有轻度的毒性增加；若在疾病早期使用，很可能会提高治愈率。

免疫疗法

如前所述，免疫活性微环境与早期或晚期HER2阳性乳腺癌的预后较好相关。人们逐渐意识到免疫系统在癌症发展和治疗中发挥关键作用。在过去十年中出现了调控免疫系统的治疗策略，并改善了几个瘤种的预后。最值得注意的是转移性黑色素瘤，曾经是一种致命性疾病，而目前免疫治疗与多达1/3黑色素瘤患者6.5年时无疾病进展相关。在其他瘤种中也观察到类似的长期效应，例如转移性非小细胞肺癌、肾癌、默克尔细胞癌。

在接受免疫治疗的患者中，治疗开始2~3年后，PFS曲线显示的“平台区”与CLEOPATRA研究类似，很少有患者发生晚期进展。基于相关临床前研究，免疫治疗加入HER2靶向疗法或可产生协同抗肿瘤作用。有多个研究目前正在验证这一假设：例如，III期NRG-BR004研究正在探讨阿替利珠单抗加入一线紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效；III期KATE3研究正在探索阿替利珠单抗+T-DM1在PD-L1阳性、HER2阳性MBC的疗效。不幸的是，迄今为止，大多数临床结果显示免疫治疗的加入无法为HER2阳性患者带来获益。但免疫治疗加入HER2靶向治疗在新辅助治疗中的疗效仍有待探索。

局部治疗

不仅是全身治疗，局部治疗在MBC治疗领域也取得了长足的进步。MBC的局部治疗方法主要涉及手术切除，目前仍存在争议，多个回顾性研究似乎支持该疗法。但多个随机临床试验显示，移除原发瘤并无生存获益。近年来，由于消融率高、侵袭性低、不良事件风险降低，立体定向全身放射治疗（SBRT）已成为一种可行的治疗策略。该疗法虽然简单易行，但仍缺乏确凿的证据支持。目前有多项III期随机临床试验正在进行以验证SBRT的疗效，包括II/III期NRG-BR002试验、III期STEREO-SEIN和OLIGOMA研究。

液体活检

几十年来，放射学检查一直是监测MBC疾病进展的标准方法。而近年来开发的“液体活检”可描述“微观”疾病状态。值得指出的是，循环肿瘤DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞(CTC)检测在HER2阳性MBC中具有良好的预后价值。与无法检测到ctDNA/CTC相比，ctDNA阳性和/或CTC阳性的患者预后更差。此外，在HER2靶向治疗期间，持续检测到“循环疾病”似乎与对靶向药物耐药性相关。基于动态监测微小残留病灶（MRD），液体活检为个体化治疗提供了可能性。

结语

一旦疾病扩散至远处，乳腺癌的复杂性就阻碍其达到治愈。而抗HER2抗体的长期随访数据显示，对于部分HER2阳性患者，可能会有类似治愈的长期反应。新型高活性HER2靶向疗法、有前途的液体活检分析和局部消融技术为“治愈”MBC提供了前所未有的机会。

基于疾病特征和患者特征，调整治疗强度，期望最终能增加治愈患者的比例；同时应最大限度地降低过度治疗。若合理谨慎地进行，这个模式有望打破长达数十年的格局，引领HER2阳性乳腺癌的新精准治疗时代。

参考文献

TarantinoP,CuriglianoG,ParsonsHA,etal.AimingataTailoredCureforERBB2-PositiveMetastaticBreastCancer:AReview.JAMAOncol.2022Jan13.doi:10.1001/jamaoncol.2021.6597.Epubaheadofprint.PMID:35024766.