解读 | 饶毅再发文质疑耿美玉论文，直言“一个药物如此多靶点，从未见过”

发布时间：2020-07-09 11:20:18来源：环球科学

综合撰文丨杨心舟

7月6日，饶毅在《细胞研究》（Cellresearch）发表简讯，对中国科学院上海药物所耿美玉团队2019年10月发表的一项研究提出公开质疑，而被质疑的这项研究同样发表在《细胞研究》上。这项研究在去年就引起过不小的风波，当时饶毅也称写过一封举报信的草稿，举报内容就包括此篇论文。

我们先来回顾一下被质疑的这篇论文的主要内容，文章标题为“Sodiumoligomannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer’sdiseaseprogression”，意思是甘露特钠能够重建肠道菌群，抑制肠道菌氨基酸引起的神经性炎症，从而阻止阿尔茨海默病的进程。

其中的甘露特钠代称是GV-971，也是中国本土研制的一款抗阿尔茨海默病原创新药。GV-971在2018年7月就已经完成了临床III期揭盲。这项研究的通讯作者，中科院上海药物研究所耿美玉研究员在2018年10月召开的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上公布了GV-971的III期临床数据。

而耿美玉在《细胞研究》上发表的这篇论文，找到了GV-971抗阿尔茨海默病的具体机制。论文指出，肠道菌群失调会使得外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸异常增加，诱导促炎性Th1细胞分化和增殖，最终导致阿尔茨海默病相关神经炎症。GV-971能够重塑肠道菌群，降低两种氨基酸的累积量，从而减轻神经炎症，治疗阿尔茨海默病。

去年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）的上市注册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。根据药物介绍，GV-971是一种新型的海洋低聚糖，从海藻中提取，可捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成。而仅隔了一个月，网上就流出一份饶毅的举报信，举报信提及了耿美玉研究员关于GV-971的研究，信中称“这项研究不造假是不可能的。”对于这份在网上流传的举报信，饶毅回应《中国新闻周刊》：“没有发出，有过草稿。”

而昨日，饶毅本人直接将对GV-971论文的质疑公开，简讯内容涉及多篇GV-971论文。简讯题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献（的行为）》。

之所以这么说，是因为耿美玉研究员并不只发表过一篇有关GV-971的论文，饶毅的简讯提到，耿美玉研究员还发表了12篇和GV-971有关的论文，而奇怪的点就在于，2019年《细胞研究》那项研究竟然没有引用任何一篇自己做过的过往研究。

7篇GV-971原始论文：

1)DongXL,GengMY,GuangHSandXieJX(2003)EffectsofmarineacidicoligoseondopaminereleasefromstriatumandamygdalaintheratmodelsofParkinson’sdisease.ChineseJournalofMarineDrugs(中国海洋药物杂志)9(5):9-12.

2)FanY,HuJ,LiJ,YangZ,XinX,WangJ,DingJandGengM(2005)Effectofacidicoligosaccharidesugarchignonscopolamine-inducedmemoryimpairmentinratsanditsrelatedmechanisms.NeuroscienceLetters374:222-226.

3)GengMY(2007)Protectiveeffectofmarine-derivedoligosaccharideasacandidateanti-ADdruganditsrelatedmechanisms.ChinesePharmacologist24:7.

4)GuoX,GengMandDuD(2005)Glucosetransporter1,distributioninthebrainandinneuraldisorders:itsrelationshipwithtransportofneuroactivedrugsthroughtheblood-brainbarrier.BiochemicalGenetics43:175-187.

5)HuJF,GengMYandZhangJT(2003)Therelationshipbetweensenileplaques,neurofibrillarytanglesandsulfatedpolysaccharides.ChinesePharmacologyBulletin(中国药理学通报)19:(1)12-16.

6)HuJ,GengM,LiJ,XinX,WangJ,TangM,Zhang,J,ZhangXandDingJ(2004)Acidicoligosaccharidesugarchain,amarine-derivedacidicoligosaccharide,inhibitsthecytotoxicityandaggregationofamyloidbetaprotein.JournalofPharmacologicalSciences95:248-255.

7)JiangR-W,DuX-G,ZhangX,WangX,HuD-Y,MengT,ChenY-L,GengM-YandShenJ-K(2013)Synthesisandbioassayofb-(1,4)-D-mannansaspotentialagentsagainstAlzheimer’sdisease.ActaPharmacologicaSinica34:1585-1591.

论文1称GV-971可以治疗动物模型的帕金森病；

论文2称GV971可以直接抑制过氧化氢诱导的神经细胞死亡，减轻东莨菪碱导致的大鼠记忆缺失；

论文3称GV-971可以直接与β淀粉样肽直接结合；

论文3、4称GV-971可以保护神经细胞免受β淀粉样肽的毒性；

论文5称GV-971可以减轻β淀粉样肽注射到脑内导致的记忆缺失；

论文6称GV-971可与神经细胞内的蛋白质相结合；

论文7称GV-971可在体外作用于星型胶质细胞；

而饶毅质疑的两个问题，一是发表于《细胞研究》的论文并未引用上述论文中的任意一篇，二是《细胞研究》的论文号称GV-971在阿尔茨海默病的动物模型中能间接通过肠道微生物和炎症起作用。然而，上述所有论文在药物靶标、有效部位、治疗机理上有着惊人的差别，这可能对其可信度提出质疑。

“虽然，通常来说，（一个药物）存在多个靶点意味着会有副作用，而耿美玉等作者却号称GV971的所有靶标和作用都能帮助治疗阿尔茨海默病。”

另外5篇综述或者相关文章：

1)KongL-N,GengM-Y,MuL,XinX-L,YangN,andZuoP-P(2005)EffectsofacidicoligoseondifferentiallyexpressedgenesinthemicemodelofAlzheimer’sdiseasebymicroarray.ActaPharmaceuticaSinica40:1105-1109.

2)LiuM,NieQ,XinXandGengM(2008)IdentificationofAOSC-bindingproteinsinneurons.ChineseJournalofOcenologyandLimnology26:394-399.

3)NieQ,DX-GandGengM-Y(2011)SmallmoleculeinhibitorsofamyloidbpeptideaggregationasapotentialtherapeuticstrategyforAlzheimer’sdisease.ActaPharmacologicaSinica32:545-551.

4)WangS,LiJandGengM(2005)InflammatorymechanismsofAlzheimer’sdiseaseandtheanti-inflammatoryeffectsofsugar-relatedsubstances.ProgressesinPhysiologicalSciences36:67-70.

5)WangS,LiJ,XiaWandGengM(2007)Amarine-derivedacidicoligosaccharidesugarchainspecificallyinhibitsneuronalcellinjurymediatedbyb-amyloid-inducedastrocyteactivationinvitro.NeurologicalResearch29:96-102.

饶毅在信中称“自己对中外生物医学历史都有研究，（如以中文发表过中国青蒿素、三氧化二砷研究的科学史，也以英文在国际刊物发表过肾上腺素的科学史研究文章）我从未见过一个药物有如此多的靶标，共同治疗一种疾病。”

在去年，耿美玉研究员造假事件就闹得沸沸扬扬，当时主要质疑的问题在于，III期临床试验中，安慰剂组认知能力异常恶化。III期临床结果显示，GV-971对比安慰剂可显著改善AD患者的认知功能障碍，但是24周至36周安慰剂组下降很诡异，而同时GV-971在持续改善认知功能障碍。

当然，后期有回应客观指出FDA批准的三种药物也存在类似情况。通过ADAS-cog量表分析，多奈哌齐安慰剂组在12周时就存在认知障碍改善严重滑坡的现象，并且持续恶化，而同时试验组的认知改善没有恶化。加兰他敏和卡巴拉汀也是如此，在临床试验早期安慰剂效果与试验组差别不大，过一段时间后安慰剂组会快速下降。

FDA批准药物多奈哌齐ADAS-cog结果

上海药物所也在去年公开表示会配合第三方对相关论文进行调查，后期药物所的回应称，根据初核的结果，唯一涉及阿尔茨海默病新药GV-971的研究论文（《细胞研究》这一篇）不存在学术造假问题。发表于Cell杂志上的论文也不存在学术造假问题。发表于Hepatology等杂志上的其余三篇论文个别原始图片选取有误，但不存在对图片进行拼接伪造情况，且对论文的最终科学结论无影响，论文作者已向相关杂志社发出勘误申请。

目前，饶毅此次发表的“简讯”的质疑点仍是“引用问题”和“多靶点问题”，还没有提供更多的实质性证据证明造假。

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