窦晓光教授：从指南立新看慢乙肝患者一线治疗用药选择

发布时间：2020-10-15 19:20:19来源：医学论坛网

编者按：慢性乙型肝炎（CHB）是我国重要的公共卫生问题。近年来丙酚替诺福韦（TAF）等抗病毒强效、耐药率低、安全性好的新型抗病毒药物投入临床治疗，解决了慢乙肝治疗中的许多问题和困难；TAF等新型抗病毒药物也已成为国内外权威指南推荐的慢乙肝治疗一线用药，并成为部分特殊人群的优选药物。

在近期举办的第二届G峰会暨吉列德多地互联肝病高峰论坛上，多位专家围绕病毒性肝炎的诊疗，共同讨论了乙肝指南更新、丙肝临床治疗等热点和前沿话题。中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授以“从指南立新看慢乙肝患者一线核苷（酸）类似物优化选择”为题作报告，解读了慢乙肝一线治疗选择，《国际肝病》编辑部对报告内容进行了整理，以供学习。

慢乙肝抗病毒药物的发展历程

核苷（酸）类似物药物用于慢乙肝治疗，始于20世纪90年代上市的拉米夫定（LAM），但早期药物使用存在多种问题，如LAM治疗5年内的耐药率高达70%，阿德福韦酯（ADV）的病毒抑制效果较LAM差，且长期用药有骨肾安全性风险[1]。恩替卡韦（ETV）初治可使多数慢乙肝患者HBVDNA低于检测下限且耐药率低，但对LAM/ADV耐药患者疗效不佳。

与LAM/ADV/TDF等药物相比，富马酸替诺福韦酯（TDF）不仅取得抗病毒疗效的进步，且临床III期研究随访10年均未出现耐药[2]，但仍存在骨肾安全性隐患，在慢乙肝患者老龄化趋势明显，合并慢性疾病越来越多的状况下，TDF安全性问题需临床高度关注。

临床III期的108和110研究显示，TAF与TDF的短期和长期抗病毒效果基本相当，TAF同样能强效抑制乙肝病毒复制，且TAF较TDF有效改善了患者髋/脊柱骨密度、估算肾小球滤过率（eGFRCG）、肾小管标志物等指标（图1），提示TAF较好的骨肾安全性[3]。

图1TAF强效抑制病毒复制，较TDF改善骨肾安全性

慢乙肝权威指南的

一线治疗用药推荐

随着抗病毒药物的不断发展，国内外指南推荐方案也同步优化升级，如2017年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南、2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南及2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》，均强调一线治疗应首选高耐药屏障药物，并添加对TAF的推荐。对经治或正在应用非首选药物治疗的患者，新指南同样建议换用TAF等强效低耐药药物（图2）。

图2指南对经治或应用非首选药物患者的换用药物推荐

国内外慢乙肝指南规定的病毒学应答标准，也随着检测方法的进步和治疗效果的改善不断提升，明确提出要将HBVDNA降得越低越好。如我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》中，病毒学应答定义中HBVDNA检测下限推荐为<20IU/ml，而EASL/AASLD指南已降至10IU/ml。在现有强效抗病毒药物中，TAF临床研究采用的病毒抑制评估标准下限最低（29IU/ml），符合将HBVDNA降得越低越好的趋势。

为最大限度抑制病毒复制，降低患者疾病进展至肝硬化和HCC的风险，延长患者的生存时间和生活质量，国内外指南近年来也对慢乙肝起始治疗的标准进行调整，强调应治尽治。如我国2019年版指南认为对HBVDNA阳性，且ALT持续异常（>ULN）的患者，就可开始核苷（酸）类似物药物治疗[4]。研究显示在我国采用非高敏HBVDNA检测的患者中，仍有25.3%患者未达到完全病毒学应答（≥20IU/ml），提示TAF等强效药物应更广泛用于临床[5]（图3）。

图3我国HBVDNA高敏检测横断面研究结果

优选强效、安全、低耐药治疗

与2015年版指南相比，我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确强调初治患者应首选强效低耐药药物（ETV/TDF/TAF），添加对TAF的推荐，且不建议使用LAM/ADV单独治疗。指南作出以上推荐，主要与TAF等新型抗病毒药物良好的疗效和安全性有关。

TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构，使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用，同时TAF在血浆中更加稳定，降低了非靶器官的替诺福韦暴露，从而改善骨肾安全性。

临床III期的108和110研究显示，TAF和TDF均能在治疗1个月时，就使HBVDNA水平快速降低近3log10，治疗144周时在HBeAg阳性和阴性患者中的病毒学完全应答率分别为74%和87%[3]，且真实世界中TAF初治患者ALT的复常比例更高，HBsAg定量显著降低，肾功能同样显著改善[6]。此外ETV在中国真实世界中耐药患者比例已达8.12%，应用一定程度受限[7]，而TAF治疗144周相关耐药的发生率仍为0。

108、110研究（图4）及本届EASL年会公布的4018、4035等多项研究均显示[8-10]，不论TAF用于初治患者对比TDF，还是TDF或其他核苷（酸）类似物患者换用TAF治疗，TAF均能显著改善患者的骨肾安全性指标，因此TAF是目前获批的慢乙肝口服药物中，唯一用于肾功能损伤患者时不需要调整剂量的药物。且与ETV不同，TAF可与食物同服，有助于提高患者对治疗的依从性和满意度，减少漏服风险[11]。

图4TAF组较TDF组的eGFRCG下降幅度和近端肾小管功能标志物变化较小

小结

慢乙肝核苷（酸）类似物的研发历程体现了药物抗病毒作用越来越强、安全性更高、耐药率更低的特点。目前国内外权威指南一致推荐ETV/TDF/TAF作为慢乙肝一线治疗的首选用药，以实现最大限度地长期抑制病毒复制，把HBVDNA降得越低越好（<20IU/ml）的治疗目标。多项临床研究结果显示，TAF能够快速、精准靶向肝脏，快速降低并持续强效抑制乙肝病毒，尚未发现耐药，且骨肾安全性更佳，是慢乙肝初治患者的一线优选推荐。

END

参考文献：（可上下滑动查看）

[1]HadziyannisSJ,TassopoulosNC,HeathcoteEJ,etal.Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years[J].Gastroenterology,2006,131(6):1743-1751.

[2]MarcellinP,WongDK,SievertW,etal.Ten‐yearefficacyandsafetyoftenofovirdisoproxilfumaratetreatmentforchronichepatitisBvirusinfection[J].LiverInternational,2019,39(10):1868-1875.

[3]ChanHL,LimYS,SetoWK,etal.Three-yearefficacyandsafetyoftenofoviralafenamide(TAF)comparedtotenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inHBeAg-negativeandHBeAg-positivepatientswithchronichepatitisB.Hepatology,2018,68:227A(Abstr381).

[4]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

[5]蔡大川，等.HBVDNA高敏检测评估慢性乙型肝炎初治患者的病毒学应答——一项横断面研究结果.2020紫禁城国际药师大会.FC·PF-P-552240

[6]GanWP,etal.2020AASLD.AbstractDatainprocess.EFFICACYOFTENOFOVIRALAFENAMIDEINTREATMENTNAIVECHRONICHEPATITISBPATIENTS:ANINTERIMANALYSISOF24WEEKSFROMAREAL-WORLDSTUDY

[7]LiuY,etal.APASLSTC2016.PP092.

[8]LamperticoP,ButiM,RamjiA,etal.Aphase3studycomparingswitchingfromtenofovirdisoproxilfumarate(TDF)totenofoviralafenamide(TAF)withcontinuedTDFtreatmentinvirologically-suppressedpatientswithchronichepatitisB(CHB):finalweek96efficacyandsafetyresults[J].JournalofHepatology,2020,73(S1):S67-68.

[9]JanssenH,LamperticoP,ChenC-Y,etal.Safetyandefficacyofswitchingtotenofoviralafenamide(TAF)invirallysuppressedchronichepatitisB(CHB)patientswithrenalimpairment:week48resultsfromaphase2openlabelstudy[J].JournalofHepatology,2020,73(S1):S868-869.

[10]LimY-S,LinC-Y,HeoJ,etal.Safetyandefficacyofswitchingtotenofoviralafenamide(TAF)invirallysuppressedchronichepatitisB(CHB)patientswithhepaticimpairment:week48resultsfromaphase2openlabelstudy[J].JournalofHepatology,2020,73(S1):S872.

[11]UchidaY,NakaoM,TsujiS,etal.Significanceofswitchingofthenucleos(t)ideanalogusedtotreatJapanesepatientswithchronichepatitisBvirusinfectionfromentecavirtotenofoviralafenamidefumarate[J].JournalofMedicalVirology,2020,92(3):329-338.

（来源：《国际肝病》编辑部）

微信公众号改版了

左侧一键分享欢迎转发至朋友圈

右侧一键在看与点赞也欢迎点个在看

最后，推送规则也改了

别忘了星标一下