认识泛基因型方案的佼佼者—— 临床医生角度看2019丙型肝炎防治指南系列

发布时间：2020-10-23 20:20:14来源：医学论坛网

引言

上一期我们了解到，对于基层诊治，医保目录中泛基因型方案索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）可更加满足基层诊治需求。要知其然知其所以然，只知道目前医保制度下的优选方案是不够的，我们对现有的泛基因型方案逐一介绍，了解一下丙肝治疗赛道上为何索磷布韦/维帕他韦最终跑出。

目前泛基因型方案共4种：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦和索磷布韦联合达拉他韦（见表1）。下面我们从最新临床研究结果看其疗效和安全性。

表1指南推荐的泛基因型方案及疗程

先来看最近在国内上市的新药——索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦：商品名为沃士韦®，每片复合片剂含索磷布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg，一天一次，一次一片，治疗基因1~6型。目前主要用于DAAs治疗失败患者，主要用于挽救性治疗。

索磷布韦联合达拉他韦：达拉他韦联合索磷布韦方案可基本覆盖常见基因型；在进展期肝病和特殊人群患者中，该方案联合或不联合利巴韦林治疗安全有效。国外一项Ⅱb期临床试验数据显示，对于初治或经治基因型为1型、2型、3型的丙肝患者，SVR率为95%~100%[3]。但是该方案对基因5型和6型患者的有效性数据未发布。

格卡瑞韦/哌仑他韦：可用于治疗基因1~6型患者，可用于无肝硬化或者肝硬化代偿期患者。但该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者[1]。临床上，肝纤维化/肝硬化评估存在一定局限性，而病史上既往肝硬化失代偿容易遗漏，选用不含蛋白酶抑制剂的方案更为安全。因肝脏安全性的问题，格卡瑞韦/哌仑他韦在丙肝治疗的“跑道”上不占优势。

最后，赛道上的佼佼者索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®），我们从临床研究数据、真实世界数据、基因3型、是否适用于肝硬化、肝脏不良事件、肾脏安全性、给药负担、药物相互作用DDI这些方面对其全面评估，汇总情况如下表。

表2索磷布韦/维帕他韦

临床研究数据：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）：以我国人群为主的III期临床试验结果显示，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）治疗12周，固定12周方案对中国基因1、2、6型丙肝患者治愈率达100%（如图1）[4]。

图1中国III期临床试验各基因型的治愈率

真实世界数据：汇总分析欧美7个国家，12项真实世界队列超过5000例接受索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）12周治疗数据显示，其病毒学治疗失败率为1.4%（80/5541）[5]。

基因3型：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）在以我国人群为主的III期临床试验结果显示，基因3型患者中，基因3a型治愈率为95%，基因3b型无肝硬化患者12周的SVR率为96%，基因3b型肝硬化患者的治愈率为50%[4]。国内一项前瞻性、观察性、多中心的真实世界研究[6]入组了111例患者，其中，3a型、6型患者给予索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）治疗，3b型给予索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）+利巴韦林，疗程均为12周。中期分析共有55例患者完成12周治疗，在治疗结束时的HCVRNA水平低于检测下限；而其中有23例完成了治疗后12周随访，也同样达到了持续病毒学应答水平，即SVR12达到100%[4]。

是否适用于肝硬化：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）12周固定疗程适用于各种肝纤维化/肝硬化患者，包括无肝硬化、代偿性肝硬化、失代偿肝硬化患者，失代偿性肝硬化患者需联合利巴韦林，基因3型代偿性肝硬化患者可能需要考虑联合利巴韦林。临床上选用不含蛋白酶抑制剂的方案更为安全，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）可避免无创肝纤维化检测局限性[7]。

肝脏不良事件：含有蛋白酶抑制剂的DAA方案受到了美国FDA的重视，2019年8月28日，美国FDA发布报告称，使用含PI的药物治疗中度至重度肝功能损害（Child-PughB或C）的慢性丙型肝炎患者，会导致肝功能恶化，甚至肝功能衰竭[8]。被报告的63例患者分别接受了格卡瑞韦/哌仑他韦（n=46），艾尔巴韦/格拉瑞韦（n=14）和索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（n=3）进行治疗，随后出现了肝功能失代偿、肝功能衰竭，其中8例患者死亡。

肾脏安全性：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）已经获批准用于任何程度的肾功能损害丙型肝炎患者。对于任何程度的肾功能损害患者（包括需要透析的患者），建议无需调整索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）的剂量，对于重度肾功能不全合并失代偿性肝硬化的患者，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）是目前医保范围内可用的DAA方案。

给药负担：索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）服用起来很简单、方便，每天一片口服，并且绝大多数情况下的疗程都是12周，治疗过程中也无需频繁监测肝功能，所以患者的治疗依从性会比较好[9]。

药物相互作用DDI：一项利用中国医疗保险研究协会抽样城镇职工和居民医保数据比较DAA方案的潜在药物相互作用（DDI）研究显示，含蛋白酶抑制剂的方案DDI较多[10]，进一步给治疗方案的选择带来困难，该研究使用格卡瑞韦/哌仑他韦22.9%需剂量调整、监控或禁忌，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）药物相互作用（DDI）比较少，12.7%需剂量调整（图2）[11]。对于一些有很多基础病的老年患者，或者其他多病并存的患者，使用该方案时及、药物之间的相互作用的顾虑较小。

图2DAA与常用药物之间的药物相互作用

DAA时代，丙肝治愈成为可能，索磷布韦/来迪派韦（夏帆宁®）是基因1b型的优选方案，索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®）可作为泛基因型方案，更加满足基层诊治需求，索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦是挽救性治疗的武器，以索磷布韦为基础的方案贯穿丙肝治疗的全局。基于中国丙肝患者大多在基层，丙肝消除在中国需要简化的方案。泛基因型DAA方案，特别是索磷布韦/维帕他韦（丙通沙®），实现高治愈率的同时，极大程度简化了丙肝诊断、治疗和监测流程，符合基层医疗机构需要的简单易行的方案和策略，将持续为中国的丙肝消除助力。

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[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会.丙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中华肝脏病杂志,2019,(27)12:962-979.

[2]BourlièreM,GordonSC,FlammSL,etal.Sofosbuvir,Velpatasvir,andVoxilaprevirforPreviouslyTreatedHCVInfection.NEnglJMed.2017;376(22):2134‐2146.

[3]SulkowskiMS,GardinerDF,Rodriguez-TorresM,etal.DaclatasvirplussofosbuvirforpreviouslytreatedoruntreatedchronicHCVinfection.NEnglJMed.2014;370(3):211-221.

[4]WeiL,LimSG,XieQ,etal.Sofosbuvir-velpatasvirfortreatmentofchronichepatitisCvirusinfectioninAsia:asingle-arm,open-label,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2019;4(2):127-134.

[5]MangiaA,etal.ILC2019;GS-03

[6]WuZhe-bin.APASL2020.Abstract#646

[7]AASLD-IDSAHCVGuidancePanel(2018).HepatitisCGuidance2018Update:AASLD-IDSARecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisCVirusInfection.Clinicalinfectiousdiseases:anofficialpublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,67(10),1477-1492.

[8]FDA.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrence-serious-liver-injury-use-hepatitis-c-medicines-mavyret-zepatier-and.2019

[9]索磷布韦维帕他韦片说明书.

[10]魏来.直接抗病毒治疗方案在中国慢性丙型肝炎患者中潜在药物相互作用风险评估分析.第十五次全国感染病学学术会议.2018

[11]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC2018.JHepatol.2018;69(2):461-511.doi:10.1016/j.jhep.2018.03.026

作者：肝胆相照平台特邀医学编辑--南方医科大学南方医院赖嘉翚

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