方兴未艾，属于细胞疗法的那一片蓝海

发布时间：2020-11-04 09:20:10来源：药明康德

编者按：细胞是一个宏观的概念还是一个微观的概念呢？这个问题也许并没有标准的答案。对于整个生命体而言，细胞作为最小的单元，也许是一个相对微观的概念。从另外一个角度思考，如今，人类对疾病的认知已经精微到DNA分子上的一个碱基，相比之下，能够用普通光学显微镜就可以尽收眼底的细胞，庞大得似乎可以用包罗万象来形容。

从细胞水平到分子水平，是人类认识生命本质的一次飞跃；从分子水平回到细胞水平，人类更加理解细胞的行为，并且可以有目的地改造它用于疾病的治疗，比如干细胞，以及免疫细胞。

血液癌症（Hematologicmalignancies）是影响血液、骨髓和淋巴的癌症，它包括各种类型的白血病，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、骨髓瘤和淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）等。在过去的几十年间，血液癌症的治疗领域取得了很多革命性的进展，其中，免疫细胞疗法无疑是备受瞩目的治疗方案。

作为免疫细胞疗法的重要类型之一，近年来，基于工程改造的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞取得了关键的突破，数个疗法接连获批，大放异彩，使人类对抗血液癌症时，拥有了一类强大的治疗武器，而在此前，患者只有骨髓移植等少数的治疗选择。相比于骨髓配型的可遇而不可求，包括CAR-T在内的细胞疗法让更多患者的命运得以掌握在自己的手中。

炙手可热——自体细胞疗法

▲自体细胞疗法的示意图（图片来源：参考资料[1]）

目前获批的几款CAR-T疗法都是“自体细胞疗法”，是一种典型的个体化治疗方案。首先，要从病患体内获得足够数量和质量的T细胞，进行工程化改造，使之成为CAR-T细胞，然后，扩增到足够的治疗剂量，再重新输入回患者的体内，展开对癌症的治疗。从免疫的视角来看，理论上经过工程化的自体T细胞可以在体内发挥更长时间的作用，不会产生机体的排斥反应或被机体很快清除。

▲CAR-T细胞的发展经历了漫长的探索（图片来源：参考资料[2]）

从理论建立到真正的成功CAR-T疗法历经了漫长的探索。2017年CAR-T疗法终于迎来成功上市的先行者，来自Novartis的Kymriah用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。之后来自KitePharma的Yescarta和Tecartus也成功上市，分别用于治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。行业壁垒的成功突破，带动了此后更多疗法问世，更多的自体细胞疗法提上研发日程，进入临床研究中。目前，这种方法已经取得一系列喜人的临床结果。

自体CAR-T疗法也有着一些天然的应用局限。由于自体免疫细胞的来源为患者本人，因而自体的CAR-T治疗策略对患者本身的要求非常高，这成为了自体细胞疗法广泛应用的巨大挑战，比如，有些患者病情严重，体内已经没有足够质量和数量的T细胞用于工程化改造。自体细胞疗法的开发和制备需要数周的时间，这个等待时间，对于进展迅速的疾病来说，是巨大的风险；比如急性白血病患者，可能在等待自体细胞疗法的时间里疾病迅速恶化。另外，由于T细胞功能障碍，自体T细胞可能在一些患者中无效，这与癌症微环境产生的多种免疫抑制机制有关。自体T细胞的生物学特性也受到以往治疗的负面影响。虽然，接受治疗前会经过谨慎的评估，但可以预见，受限于患者自身的条件，短期内由自体T细胞生产的细胞疗法还很难成为一把“万能钥匙”。

药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的子公司药明生基首席执行官张幼翔博士表示：“工艺开发方面，自体细胞治疗也面临着一系列的挑战。首先，患者细胞的个体化差异对生产出工艺稳定、质量理想的治疗产品是一个挑战；同时，为了患者在最短的时间能够得到有效治疗，生产周期和一次成功率也是挑战；此外，用于产品控制和释放的分析方法开发和验证的难度都很高。这意味着广大研发者需要强有力的CTDMO（contracttesting,developmentandmanufacturingorganization）研发合作伙伴的支持，以加速研发进程，降低研发成本，提升研发效率。”

探索未来——异体细胞疗法

癌症患者自身由于疾病的原因，接受多种治疗方案，T细胞可能存在各种缺陷或不足，这是自体细胞疗法不可避免的问题。那么人们思考，是否可以使用健康人的T细胞作为工程化的对象呢？异体细胞疗法，也称为通用型细胞疗法，日益获得广泛的关注。与自体细胞疗法不同，异体细胞疗法所使用的T细胞来自于健康的第三方供体，因而这些细胞没有受到癌症及化疗药物的影响，相对于患者自身的细胞更为健康。

▲制造异体CAR-T细胞疗法的过程（图片来源：参考资料[3]）

异体细胞疗法的来源可以有很多选择，比如外周血液（PBMCs）、脐带血（UCB），或者诱导多功能干细胞（iPSCs）等。在制造上，异体细胞疗法更容易将工艺标准化，并且有望通过一个批次的生产治疗更多患者，而与之相对的是，自体细胞疗法的一个批次仅能用于单一患者的自身治疗，并不具备通用的特质。此外，异体细胞疗法可以通过预先设定CAR-T细胞针对不同的靶点，比如建立不同白细胞抗原亚型的细胞库，以应对不同亚型白血病患者的治疗需要。异体细胞疗法易于工程化，可以大规模生产，然后以冷冻的方式储存。这样一个批次的细胞可以用于多个患者的治疗，而且现货供应即时可用，减少了患者等待的时间。

▲自体细胞疗法与异体细胞疗法的比较（图片来源：参考资料[3]）

药明生基首席执行官张幼翔博士表示：“也许有一天，异体细胞疗法会就像普通的静脉滴注一般，实现现货可用，这依然需要进一步的探索和努力。”

药明生基开发了自动化、标准化、封闭的细胞治疗制造平台（如封闭CAR-T），并为自体和异体细胞疗法提供了集一体化的开发、制造和检测于一体的CTDMO（contracttesting，developmentandmanufacturingorganization）服务模式，能够帮助广大创新者应对研发挑战。

直面挑战——安全性与有效性

凡事必然有利也有弊。异体细胞疗法虽然有着独特的优势，但也面对着不可回避的两道难题。

首当其冲就是往往会危及生命的移植物抗宿主反应（GVHD）。安全性问题一直是CAR-T细胞治疗中的重中之重，通用型CAR-T面临着更大的安全性考验。异体细胞疗法的开发策略必须要考虑异源免疫的因素。供体与受体的人类白细胞抗原（HLA）不匹配将触发免疫系统的识别，通常认为，供体特异性的抗HLA抗体（DSAs）是异体移植的重要障碍，由抗体介导的排斥反应会使得实体器官移植和单倍体干细胞移植（SCT）失败。因此，在进行CAR-T细胞移植前，对患者的DSAs及免疫环境进行评估尤为重要。

科学家们还通过阻断相关的信号转导通路的方式来降低移植物抗宿主反应的影响，比如有目的地删除一些T细胞受体，也可以使用一些潜在的抑制剂，阻止宿主的T细胞受体的信号通路。虽然，这些方式确实可以降低异体细胞疗法带来的GVHD反应，但是在实施之前，仍需谨慎评估是否会产生工程化或抑制剂所介导的CAR-T细胞毒性，以优化最佳的策略。此外，对于此前接受了干细胞移植，之后又复发的患者来说，可以从最初的供体衍生CAR-T细胞进行治疗，就可以在很大程度上避免发生移植物抗宿主反应。

CAR-T细胞在体内的持续时间差异很大，影响因素是多方面的，比如疾病种类的不同，CAR-T设计方案的差异，以及肿瘤细胞的数量，此外，也与免疫系统息息相关。临床数据表明，在疾病长期缓解的患者体内，CAR-T细胞在治疗的数月乃至数年后仍然能够检测到，但是，异体的CAR-T细胞可能会很快被宿主的免疫系统清除，这会大大限制它对癌症的治疗效果。

积极布局——CTDMO如何助力产业突破发展瓶颈？

时至今日，免疫细胞疗法还是主要用于治疗血液癌症，面对顽固的实体瘤依然收效甚微。癌症是狡猾的，本不可能有一种万能的疗法可以应对一切疾病的场景。无论是自体细胞疗法还是异体细胞疗法，它们有各自的优势，也有各自的局限，但在消灭癌症的道路上，它们都将拯救生命，值得我们为之投入更多的努力。

近年来，药明康德积极布局细胞与基因治疗CTDMO服务领域。2020年上半年，药明康德已扩建位于美国费城的腺相关病毒一体化悬浮培养平台和CAR-T细胞治疗一体化封闭生产平台，同时已启动位于中国无锡的CTDMO一站式服务平台，覆盖从质粒到病毒载体、涵盖工艺开发到商业化生产的细胞与基因治疗服务，为全球创新者和开发者赋能。

药明康德细胞和基因疗法研发服务的能力建设可以追溯到2004年，如今，已经成为行业领导者之一。根据2020年第三季度报告内容显示，截止到2020年9月30日药明康德细胞与基因治疗CTDMO平台服务涉及33个临床阶段的细胞和基因治疗CTDMO项目，其中11个处于II/III期临床、22个处于I期临床。预计2021年有2-3个产品，包括自体细胞疗法和异体细胞疗法产品，将进入BLA阶段。

我们期待，在不远的将来，能够有更多的创新疗法从实验室走向市场，造福广大病患。

参考资料：

[1] HasanMollanoori,HojatShahrakietal.,CRISPR/Cas9andCAR-Tcell,collaborationoftworevolutionarytechnologiesincancerimmunotherapy,aninstructionforsuccessfulcancertreatment.HumanImmunologyVolume79,Issue12,December2018,Pages876-882.DOI:10.1016/j.humimm.2018.09.007

[2] DongWookKimandJe-YoelCho.,RecentAdvancesinAllogeneicCAR-TCells.Biomolecules2020,10（2）,263;DOI:10.3390/biom10020263

[3] S.Depil,P.Duchateau,S.A.Grupp,etal.,‘Off-the-shelf’allogeneicCARTcells:developmentandchallenges.NatureReviewsDrugDiscoveryvolume19,pages185–199（2020）.DOI:10.1038/s41573-019-0051-2

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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