ALPHEUS：择期PCI中替格瑞洛相较于氯吡格雷未能带来额外获益｜安贞心语AHA2020

发布时间：2020-11-15 22:20:17来源：医脉通心内频道

当地时间11月14日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA2020）虚拟会议上，JohanneSilvain博士公布了在择期PCI患者中对比替格瑞洛与氯吡格雷疗效的ALPHEUS研究的结果，提示在稳定型冠心病患者中，强效的抗血小板药物替格瑞洛相比于传统的氯吡格雷并不能降低围术期心梗和心肌损伤的风险。研究结果同期在线发表于Lancet杂志。

作者：席子惟（中国医学科学院阜外医院）

吴小凡（首都医科大学附属北京安贞医院）

研究背景

稳定型冠心病患者接受介入治疗是相对安全的，严重并发症的发生率<1%。但是PCI术后与手术相关的心肌梗死和心肌损伤仍然比较常见，并对患者的预后有着较大的影响。那么在这类患者中应用更为强效的抗血小板药物是否能够帮助进一步降低术后不良事件的发生率并提高手术的安全性呢？

ALPHEUS研究旨在在行高风险PCI的稳定型冠心病患者中对比替格瑞洛和氯吡格雷在降低围术期心肌损伤方面的有效性。

研究方法

本研究为一项多中心随机对照研究，拟纳入来自两个欧洲国家的49家临床中心的1900名术前肌钙蛋白水平正常的择期PCI患者，随机分为替格瑞洛180mg负荷组和氯吡格雷负荷组，患者完成药物负荷后接受PCI治疗并进行为期30天的随访。研究的主要终点为术后48小时内以及出院后30天内的4a、4b型心肌梗死和心肌损伤。

研究所纳入的患者至少存在一个高风险特征，包括：①患者水平：年龄>75岁、肌酐清除率<40ml/min、糖尿病、BMI>30、既往12个月内有ACS病史、LVEF<40%或既往心衰；②手术水平：多支病变、植入多个支架、左主干支架植入、分叉病变支架植入、2B/C型病变、冠脉搭桥术后。

研究结果

两组患者的主要终点事件发生率并无明显差异（35.5%vs.36.2%，OR0.97，95%CI0.80-1.17，p=0.75），并且心肌梗死、支架内血栓和心肌损伤的单个终点事件发生率也未见显著差异。

在安全性终点方面，氯吡格雷组无BARC3或5级出血事件，替格瑞洛组发生1例，二者差异无统计学意义（p=0.50）。

研究结论

在接受高危PCI的稳定型冠心病患者中，提供更高水平的血小板抑制率的替格瑞洛并不能进一步降低围术期心梗和心肌损伤的风险，接受替格瑞洛和氯吡格雷治疗的患者的30天随访的临床结果无明显差异。尽管替格瑞洛并未增加大出血事件的风险，但是小出血事件和呼吸困难的发生率有所增加。本研究的结果并不支持在择期PCI的患者中常规应用替格瑞洛。

既往有荟萃分析显示，与氯吡格雷相比，新型P2Y12抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在减少支架血栓形成、降低死亡或心肌梗死风险以及减少死亡方面有显著的优越性。此前的TRITON和PLATO试验分别证实了这两种药物在ACS患者中的有效性和安全性，ESC指南也据此将强效的抗血小板药物普拉格雷和替格瑞洛作为急性冠脉综合征（ACS）患者的一线治疗药物（推荐等级：I，证据水平：B）。

临床中超过一半的PCI患者为择期PCI，但既往在择期PCI患者中尚无针对这两种新药的相关研究，氯吡格雷仍是目前的标准治疗药物。然而，普拉格雷和替格瑞洛在高风险择期PCI患者（左主干病变、糖尿病患者、多支架植入术、支架内血栓形成高风险、未进行氯吡格雷预治疗等）中的使用比例正在逐渐增加，但此前并没有可靠的临床研究提供证据支持。尽管最新一代支架植入技术相对安全，但是PCI相关的并发症仍然非常常见，尤其是包括支架血栓形成、Q波心肌梗死以及卒中等在内的罕见但是严重的并发症与患者的预后密切相关，因此研究者猜想使用这两种强效的抗血小板药物有可能进一步改善患者的临床预后。

有研究显示，2009-2016年间接受PCI治疗的非ACS患者中，有近三分之一使用的是普拉格雷或替格瑞洛，而本研究的结果帮助明确了高风险择期PCI的稳定型冠心病患者中，替格瑞洛相较于传统的氯吡格雷并不能带来额外的获益，也让临床医师面对稳定型冠心病的患者时能够更加仔细地思考强效抗血小板药物是否真的有必要。

评论

点评专家：吴小凡教授

刚刚发布的ALPHEUS研究证实在接受PCI的高危稳定型冠心病患者中，提供更高水平血小板抑制率的替格瑞洛并不能进一步降低围术期心梗和心肌损伤风险。此外，尽管替格瑞洛并未增加大出血事件的风险，但是小出血事件和呼吸困难的发生率有所增加。

近20多年来，冠心病的抗栓治疗一直在致力于维护血小板相关血栓事件（主要是心梗和支架血栓）和出血事件的平衡，既往研究证实无论是采用更高水平血小板抑制率的抗血小板治疗策略（CURE、TRITON和PLATO研究）还是延长双抗治疗（DAPT、PEGASUS-TIMI54研究）都可以给ACS患者带来临床获益。因此在ACC和ESC的相关指南中，替格瑞洛成为ACS抗栓治疗的I类推荐。然而对于稳定型冠心病而言，究竟哪一种抗血小板药物能带来更多获益目前还没有依据。ALPHEUS研究为稳定型冠心病接受择期PCI患者的抗栓治疗策略带来了新的证据，即相比较氯吡格雷而言，替格瑞洛不能降低围术期心梗（4a和4b）以及心肌损伤的风险，而且小出血和呼吸困难发生率有所增加。

替格瑞洛在择期PCI患者中没有带来明显的早期缺血获益，可能与以下原因有关。与ACS血小板活化继发血栓形成不同，对于稳定型冠心病患者，肌钙蛋白升高更多的是由于动脉粥样硬化和PCI操作（比如斑块挤压引起微循环障碍造成无复流或慢血流）。而随着现代器械发展和技术提高，PCI术后明确的血栓并发症包括支架内血栓和心梗的发生率已经降到非常低的水平。这些都可能低估以血小板为靶点的抗栓治疗带来的缺血事件获益。另外，尽管替格瑞洛组显示了更高的血小板抑制率，但是48小时和30天用药时间可能尚不足以带来两组抗血小板治疗的临床效果差异。

关于出血风险，ALPHEUS研究显示术后48小时两组无论大出血还是小出血事件发生率均无显著性差异，随访30天，替格瑞洛组小出血事件（BARC1或BARC2）发生率明显高于氯吡格雷组（11.2%vs7.5%，P=0.007），而大出血事件发生率无显著性差异，显示了氯吡格雷在稳定型冠心病患者PCI术后的安全性。

ALPHEUS研究结果与目前的临床实践是一致的，对择期PCI患者抗栓治疗策略提供了证据支持。但是该研究也有一定局限性：首先，由于择期PCI“硬终点”事件（死亡、心梗、卒中、血运重建）发生率低，本研究主要终点采用了替代终点“围术期心梗和心肌损伤”，因此，研究结论尚不能推衍到两种不同抗血小板药物对MACE事件的影响，特别是对远期MACE事件的影响；其次，预设终点是缺血事件发生率而不是出血事件发生率，而且开放性设计可能影响对于小出血的判定，因此，该研究尚不足以证实两种不同抗血小板药物对出血事件的影响。

总的来说，ALPHEUS研究不支持择期PCI患者应用更高血小板抑制率水平的新型抗血小板药物，阿司匹林联合氯吡格雷仍然是这类患者的标准抗血小板治疗方案。不同抗血小板治疗策略对择期PCI患者长期预后影响值得进一步研究。

专家简介

吴小凡教授

首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任

入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年），“北京市百千万人才”（2019年）

主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用

全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师

主要社会兼职：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员，美国心脏病学会委员（FACC）

作者简介

席子惟

中国医学科学院阜外医院博士研究生在读

发表一作/共一SCI文章5篇

主攻科研方向为冠脉介入治疗患者的抗栓治疗