周末文摘 | 药品追溯码：从上市后药品监管到上市前临床试验用药管理的应用研究
发布时间：2021-01-10 12:57:35来源：中国食品药品监管杂志
引用本文
阎小妍，高灵灵，姚晨*.药品追溯码：从上市后药品监管到上市前临床试验用药管理的应用研究[J].中国食品药品监管.2020.11（202）：84-93.
“
药品追溯码：从上市后药品监管到上市前临床试验用药管理的应用研究
DrugTraceabilityCode:ApplicationResearchfromPost-MarketDrugRegulationtoPre-MarketClinicalTrialDrugManagement
阎小妍
北京大学临床研究所
YANXiao-yan
PekingUniversityClinicalResearchInstitute
高灵灵
北京大学临床研究所
GAOLing-ling
PekingUniversityClinicalResearchInstitute
姚晨
北京大学第一医院医学统计室
北京大学临床研究所
YAOChen
DepartmentofBiostatistics,PekingUniversityFirstHospital
PekingUniversityClinicalResearchInstitute
Abstract
摘要
目的：探索药品追溯码从上市后药品监管到上市前临床试验用药管理的应用。方法：在用于上市后的某药品追溯平台上研发了随机对照临床试验（RCT）用药编盲和全程追溯系统，其核心是采用二次加密的方法。通过扫码编盲加密设备，将每个最小药品包装单位上唯一的药物条形编码（即追溯码）与药物属性(试验药或对照药)进行加密编盲。然后将追溯码进行二次加密转换，形成药物索引编码，追溯码与药物索引编码一一对应。药品追溯码贯穿临床试验各个环节，可真正实现临床试验药物全流程管理和追溯。药物索引编码在中央随机化系统中供随机分配药物使用，确保盲法的实施。结果：本系统可以通过追溯码监控追溯临床试验全过程，在临床试验各个环节均优于传统人工编盲方法。结论：在《药物临床试验质量管理规范》（新版GCP）有关临床试验药物管理要求下，本临床试验药物追溯系统具有独特的优势，可满足相应的监管要求。
Objective:Toexploretheapplicationofdrugtraceabilitycodesfrompost-marketingdrugsupervisiontopre-marketingclinicaltrialdrugmanagement.Methods:Arandomizedcontrolledtrial(RCT)medicationblindingandtraceabilitysystemwasdevelopedby"mashang"drugtraceabilityplatformofAliHealth.Thecoreofsystemisthetwo-timeencryptionmethod.First,weencryptandencodetheuniquedrugbarcode(i.e.traceabilitycode)anddrugattributes(experimentaldrugorreferencedrug)oneachsmallestdrugpackingunit.Second,weperformasecondencryptiononthetraceabilitycodetoformamedicineindexcode,ensuringtheonetoonecorrespondencebetweentraceabilitycodeandmedicineindexcode.Thedrugtraceabilitycoderunthroughtheprocessofclinicaltrials,soastorealizethefull-processmanagementandtraceabilityofclinicaltrialdrugs.Thedrugindexcodeisusedforrandomallocationinthecentralrandomizationsystemtoensuretheimplementationofblinding.Results:Thesystemcanmonitorandtracethefullclinicaltrialprocessthroughthetraceabilitycode.Comparedwiththetraditionalmanualblindingmethod,ithasmoreadvantagesinallaspectsoftheclinicaltrial.Conclusion:Accordingtothenewgoodclinicalpractice(GCP)relatedclinicaltrialdrugmanagementrequirements,theclinicaltrialdrugtraceabilitysystemhasuniqueadvantagesandmeetsthecorrespondingregulatoryrequirements.
Keywords
关键词
药品追溯码;临床试验;药物编盲；药物临床试验质量管理规范
drugtraceabilitycode;clinicaltrial;drugblinding;goodclinicalpractice
01
背景
2018年11月1日，《国家药监局关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》[1]发布；2019年4月26日，国家药品监督管理局（NMPA）发布并实施《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》两项信息化标准[2]，标志着我国医药产业正式进入药品信息化监管时代，将通过“一物一码”药品追溯码进行上市后药品全程监管。该标准规定药品追溯码必须具备实用性、唯一性、可扩展性和通用性。同时，该追溯码应关联药品上市许可持有人名称、药品生产企业名称、药品通用名、剂型、规格、包装规格、批准文号、生产日期、生产批号、有效期等关键信息。为保证追溯码的唯一性，发码机构需要将特定的编码规则以及机构信息等相关信息向药品追溯协同服务平台备案。在临床试验用药准备和编盲实际工作中产生出一种设想，即能否将目前制药企业在用的上市后“一物一码”药品追溯码模式用于药物研发上市前临床试验的用药管理？
临床试验阶段对药物管理的需求甚至比上市后更大。作为一种特殊目的的药物，临床试验用药属于未经验证其有效性和安全性的上市前试验用药物，若未进行严格的管理，容易导致试验结果偏倚，甚至试验失败。同时，也可能会对受试者产生潜在的危害。药物双盲临床试验因其特殊性，需要做到全程随机分组隐藏（研究者、受试者和项目参与相关人员均不能知晓分组），并且在药物准备阶段需要严格遵守试验用药的现场编盲规范，即试验组用药和对照组用药的外观要求完全一致；编盲过程中需要注意保持盲态，信息显示与上市药品不同，发放给受试者的药物只能显示“临床试验用药”或“临床研究用药”等信息。因此，由于“可溯源”和盲态保持的要求，在实际操作中上市前药物的追溯码系统比上市后更为复杂。
临床试验全流程中，药物管理主要包括试验用药生产、编盲、运输、接收、贮存、分发、使用及回收等多个环节，涉及多个主体对象，因此增加了临床试验用药物的管理难度，一直以来都是监管机构关注的重点。在2003年版的《药物临床试验质量管理规范》（goodclinicalpractice,GCP）[3]中，把临床试验用药物的管理单独列为一章，其中主要规定有“试验用药品的使用记录应包括记录、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息”“研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理”等。由上述规定可见，2003年版GCP对于试验药物管理主要强调记录，对于各个环节的具体要求和全程管理未做要求。近年来，随着我国临床试验的迅速发展，以及技术的快速提升，对临床试验也提出了新的要求，如2020年4月27日《药物临床试验质量管理规范》（新版GCP）[4]发布。除上述要求外，新版GCP对临床试验药物的管理还特别指出“所有试验用药品的管理过程应当有书面记录，全过程计数准确”“申办者应当采取措施确保试验期间试验用药品的稳定性”，明确要求加强试验药品的过程管理以及质量保证。
目前，我国临床试验用药的管理方法主要是人工记录，包括大量重复的流水性工作，耗费较多的人力、物力和时间，不仅在效率上不能满足现在的需求，而且难以实现全程电子化监管。如在常规双盲双模拟药物编盲过程中，每个步骤都需要人工重复流水线的操作，包括所有药物的制备、随机抽取部分药品进行质控、每一个最小包装药品的贴签、所有包装盒（根据包装情况可能同时有大盒、中盒和小盒等规格）的贴签、对药品标签进行质控（保证最小包装盒标签与药品标签一致）、对包装标签进行质控（保证所有规格包装盒标签一致）以及药品封口包装、混合装箱等。由于试验用药物需要严格质控，所有药物的标签及各种规格的包装都应一一对应，一旦出现差错，就需要查找错误原因。因此，现有常规药物编盲过程较繁杂且过分依赖人工操作，容易出现人工操作失误，尤其是当编盲的药品数量较大时，出错机会大大增加，极易出现标签不对药、不同规格包装盒标签混合关联不一致等错误，并且出现失误时通常无法快速查找失误来源并采取补救措施。可见，现有常规药物编盲过程存在以下问题：①无法追踪记录每一盒药物编盲全过程，只能记录阶段性编盲过程，无法实时溯源和全程追溯监控。②编盲现场涉及人员较多且复杂，由于药物编号与随机分组的盲底一一对应，难以保证在编盲环境下试验用药物的盲底不被泄露。③从临床试验用药的准备、分组和患者用药到最后的回收、销毁等过程，涉及环节、人员和场所较多，导致各部分记录信息割裂，难以实现系统化管理、实时监测和全程追溯。④目前有一些临床试验管理系统中也包含药物管理的功能和模块，但主要定位于管理药物出库、运输、入库、发放和储存等主要环节，无法实现实时以及最小药品包装单位的全流程监控和追溯。考虑到上述现状和存在的问题，亟需研发和使用能系统化、全流程监测和溯源的电子化临床试验药物管理系统进行临床试验药物的管理。基于此，本项目组已研发了相关随机对照临床试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）用药编盲和全程追溯系统，可完全满足新版GCP对临床试验用药物管理的要求，并做到最小药品包装单位的追溯。本文将对本系统的特点和功能进行简要介绍。
02
方法
2.1加密方法
本研究采用二次加密的办法，即在药物编盲阶段，工作人员从平台获得追溯码后按照试验药和对照药分组粘贴药品追溯码标签，然后利用扫码编盲加密设备分别扫描追溯码；对药物属性（试验组或者对照组）进行加密，形成药物盲底文件并上传，并对药物盲底文件进行区块链存证。临床研究机构收到带有追溯码的药物后，后台再将收到的追溯码转换成另外一组药物索引编码。该药物索引编码通过一定的规则与追溯码一一对应，然后将药物索引编码连同药物属性传递给中央随机化系统，供中央随机化系统给随机分组的受试者分配药物。在临床试验过程中，受试者和研究者只能接触到药物包装盒上的追溯码，但并不知道该追溯码对应的组别；中央随机化系统并不记录药物包装盒上的追溯码，只记录药物索引编码，药物通过唯一追溯码及其属性加密和药物索引编码做到随机分配隐藏和唯一性，同时也避免了由于过多工作人员参与编盲可能导致的随机隐藏失败或盲底泄露。为进一步保证该编码的唯一性，所有的临床试验追溯码在使用一次后即失效。更重要的是，本系统采用的药物追溯码编码规则均源于上市后药品追溯码的监管体系，有利于监管机构监督检查，同时使得临床试验用药管理更加透明、公开。
2.2本项目RCT用药编盲和全程追溯系统整体流程介绍
本项目RCT用药编盲和全程追溯系统，是在用于某上市后药品追溯平台上进行研发的，其主要核心是通过给予每个最小药品包装单位分配一个唯一药物条形编码（即追溯码）实现药物在临床试验中的全流程管理和追溯。在临床试验用药物生产完成后，由申办方或药品生产方根据最小包装药物所需数量和大中小包装比例，申请生成相应的追溯码。发码机构将追溯码给到申办方或者药品生产方的编码部门，由该编码部门将含有追溯码的药物标签分别粘贴在两组药物(试验药和对照药)的最小药物包装上，利用扫码编盲加密设备，选择对应的药物组别，分别进行扫码编盲加密，最后形成药物盲底文件并进行区块链存证。同时为方便运输，根据实际需要设定中包装和大包装，并分别为中包装和大包装粘贴追溯码标签，然后扫码建立大中小包装的追溯码关联。在药物出库、运输、临床研究机构入库、发药、回收以及销毁等环节，都可以通过扫码和受试者的ID进行核对和绑定。这样，通过追溯码贯穿各个环节的始终，做到真正的临床试验药物全流程管理和追溯（图1）。
03
结果
3.1主要功能和模块比较
与传统人工编盲相比，本项目RCT用药编盲和全程追溯系统的主要功能和模块优势见表1。
3.2药品追溯码应用于药物上市前与上市后的主要区别
药品追溯码应用于上市前临床试验用药编盲与上市后药品监管的主要区别在于编盲和二次加密，以及药品通用名增加专门标识。上市前临床试验药物涉及编盲，所以需要准确区分试验组用药和对照组用药，并且需要进行一次加密采集，生成临床试验药物的盲底。临床研究机构需要对收到的药物进行二次加密，生成药物索引编码。该索引编码与中央随机化系统进行交互，便于中央随机化系统对已随机分组的受试者随机分配药物索引编码。同时，为了与已上市后的药品进行区分，临床试验用药在药品通用名上增加了专门的区分标识“临床试验用药”或“临床研究用药”。除此之外，出入库以及温度追溯等环节都与上市后药品追溯完全一致。
3.3系统特点
3.3.1全程溯源和精准管理，更好地满足了新版GCP的要求
在本系统中，追溯码是实现整个临床试验过程从药品生产到药品发放的全流程管理和追溯的关键。追溯码产生后，各个环节的相关信息便被全程记录，临床试验监查员或其他有权限的人员可随时通过平台进行查询，实时监测临床试验药物的位置和状态，同时可做到对每一个最小药品包装单位的全程溯源，确保临床试验用药来源可查、去向可追，并且能够通过扫描追溯码对临床试验用药进行精准的接收、发放、销毁、回收管理，真实、客观记录试验用药的使用情况。对于药品运输和存放过程中的温度情况，进行实时监测和上传，以保证整个临床试验管理流程中药物的稳定性和质量，尤其是对于一些对温度有特殊要求的需要冷链运输的临床试验用药。由此可见，通过本系统可以真正做到临床试验用药物的全程溯源和精准管理，更好地满足了新版GCP的要求。
3.3.2针对最小药品包装进行编码，“一物一码”编盲更加灵活
在本系统中，申请、下载和打印追溯码分别贴于试验药和对照药盒上，通过扫码编盲加密，形成了一套标准的操作流程。相关方人员只要按照标准操作流程即可随时进行编盲，不会受限于专门的编盲人员到现场进行编盲，编盲操作更加灵活、便捷。
3.3.3利用扫码编盲加密设备和区块链技术，确保盲底以及受试者和试验信息安全
①申办方通过专门设计研发的扫码编盲加密设备分别扫试验组追溯码、对照组追溯码，由系统进行追溯码+药物属性编盲加密，加密完成后上传本项目平台。
②临床研究机构通过普通条码扫码器扫码入库后，在系统后台将追溯码加密转换成药物索引编码，使追溯码与药物索引编码一一对应。
③通过前述二次加密操作严格保证试验过程处于盲态。同时将该编盲加密文件上传区块链进行存证，并对紧急揭盲、最终揭盲等关键过程操作日志进行区块链存证。一方面，从技术上确保盲底安全，另一方面采用区块链存证技术，以此确保平台自身的清白和安全。
3.3.4通过扫描追溯码进行药物基本信息查询，可提高受试者信任和依从性
受试者可以通过手机淘宝和支付宝等扫描药盒上的追溯码，查询药品的生产厂家、药品名称、生产日期及有效期，以及该药品的发放来源（不包含分组情况）。准确、有效的药物信息可以提高受试者对临床试验的信赖度。此外，受试者可以扫码记录服药行为，通过系统及时反映健康状况并定时提醒服药，增加受试者的信任和信心，从而提高依从性。
3.3.5与临床试验相关的其他第三方系统对接顺畅
本系统已经实现了药物的编盲和全程追溯，并制定出与其他第三方系统有关药品的标准接口，如交互式中央随机化系统（IWRS）和临床试验电子数据采集系统（EDC）。利用TOP开放平台，可以同时兼容支持JAVA、PHP、net、Python、C/C++等多种编程语言，实现与各方快速对接，为第三方系统的应用提供便利。
04
讨论
临床试验用药物管理是药物临床试验的关键环节，目前存在药物编盲过程繁杂、高度依赖人工操作、运输和保存环境监管不够、未做到全程管理和追溯以及受试者对其接受的药物信息知晓太少等问题。这可能会直接影响临床试验的质量，引入偏倚，因此临床试验药物的监管亟需加强，应实现电子化全流程监管和全程追溯。从2020年新版GCP可知，对临床试验药物的全程精准管理将是未来的趋势。
目前，国内尚无能全程溯源的电子化药物管理系统，大多为针对药物运送、接受等个别环节的小型系统或模块。本系统所采用的一物一码追溯技术，已经广泛应用于国内药品生产企业，实现了上市后药品追溯。本项目组在此基础上研发了RCT追溯码系统，将编码技术应用到上市前的临床试验用药编盲和全程追溯，操作简便，并且可完全满足监管要求的全程追溯，实现了实时监控和精准管理，以及对所有临床试验药物的全程流向和温度溯源，解决了临床试验药物管理脱节、运送过程中无法监管以及药物冷链运输存储管理难题。本系统的另一个主要的优势是基于最小包装药物进行编码和管理，与发药包装的药物管理相比，更有利于保证整个流程中的药物数量准确。此外，这种方式对于药物编盲、药物丢失、过期、回收、销毁等问题的处理也更加灵活。本系统的另外一个突出之处在于安全性，区块链技术和加密设备的应用使得本系统在安全性方面尤为突出，相比于国内现有相关临床研究软件更为严格。因此，本临床试验药物追溯系统具有操作简便、全程溯源、精准管理、实时监控、灵活高效和安全性高等优势和特点，可为新版GCP下临床试验药物管理新要求提供新的有效工具。
●第一作者简介
阎小妍，博士，北京大学临床研究所。专业方向：临床研究统计设计与分析
●通讯作者简介
姚晨，教授，卫生统计学硕士，临床研究方法学博士生导师，北京大学第一医院医学统计室主任，北京大学临床研究所副所长。专业方向：临床研究统计设计与分析
本文参考文献请扫描二维码查阅
点击链接可订阅第11期杂志
（请选择“破定-第11期”）
喜欢就请点个"在看"吧~
