HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，何时停用核苷（酸）类药物？| 深度综述

发布时间：2021-02-25 21:57:32来源：医脉通肝脏科

作者：蔡晧东主任医师北京地坛医院

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导读

核苷（酸）类药（NAs）治疗的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎何时停药一直是临床医生关注的难题。各国乙型肝炎治疗指南也是众说纷纭。

2018年美国指南不主张停药，除非有令人信服的理由；2017年欧洲指南推荐病毒抑制至少3年才能停药；2016年亚太地区指南建议治疗时间至少2年，乙型肝炎病毒（HBV）DNA间隔6个月检测至少3次检测不到；2019年中国指南建议乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失且HBVDNA检测不到后停药。

最近，Su和Kao[1]对HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs的问题进行了综述。

一、停药利弊

Su和Kao首先分析了NAs治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药的利弊。目前，慢性HBV感染仍是无法治愈的。长期使用有效且安全NAs治疗可通过有效的病毒抑制降低肝细胞癌、肝硬化并发症和肝相关死亡率。然而，在病毒达到持续抑制后，长期治疗或停药各有利弊。

由于HBsAg的血清清除或功能性治疗是不容易实现的，一个有限的治疗可能提供一个机会，以促进HBsAg血清清除的再生耗尽的免疫细胞。然而，病毒学复发或丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高可能会增加肝脏不良后果（例如失代偿、纤维化进展、肝细胞癌或肝相关死亡率）的风险，且反复中断治疗有可能增加病毒耐药的风险，约40%停止NAs治疗的患者最终接受再治疗；而坚持长期治疗可减少肝脏失代偿、肝细胞癌等肝脏不良后果的风险，但一些NAs可能对肾功能和骨密度造成影响。

Su和Kao总结了HBeAg阴性慢性乙型肝炎在停用NAs1年内的临床经过（图1）。根据我的经验，Su和Kao总结的这个临床经过是比较客观的。大约1/3的患者停药后能保持病毒学应答，持续病毒学应答者中确实有患者自发性HBsAg清除/血清学转换，但其1年内的发生率应该低于2%～9%；2/3的患者病毒学复发或临床复发，需要再次治疗，其中确有极少数患者自发性病毒学应答。

图1HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs后的临床经过

二、停药时机

如何确定这些患者的停药时机，减少复发的风险呢？这需要根据患者、病毒及治疗时间的具体情况来决定。

目前认为，患者年龄较大、肝纤维化程度严重（尤其是失代偿期肝硬化），停药后的风险越大[2,3]；HBsAg水平越低，停药后复发的风险越小[4,5]；药物治疗的时间越长，对病毒的抑制越深，停药后反弹的风险越小[6]。

另外，近几年的研究发现，一些病毒和免疫标记物的检测可以预测HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用NAs后复发的风险。Fan等[7]的研究结果显示，检测HBVRNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）可以预测停药后复发的风险，治疗结束时HBVRNA阴性且HBcrAg<4log10U/mL的患者临床复发的风险低。

三、停药患者的监测方法

对停药的患者如何进行监测呢？Su和Kao建议，由于多数患者停药后复发的时间在停药后3个月内，停药后前3个月应每月复查肝功能和HBVDNA，3个月后可以每3个月复查一次，而恩替卡韦停药后复发的时间较迟，应在9个月内均每月复查。

参考文献：

[1]SuTH,KaoJH.WithdrawalofNucleos(t)ideAnaloguesinHepatitisBeAntigen-NegativePatients:AnAsianPerspective[J].ClinLiverDis(Hoboken).2020.16(6):244-248.

[2]KaoJH,BergT.Nucleos(t)ideanaloguesinpatientswithchronichepatitisB:tostopornottostop[J].Gut.2019.68(12):2105-2106.

[3]ToutI,LamperticoP,BergT,etal.Perspectivesonstoppingnucleos(t)ideanaloguestherapyinpatientswithchronichepatitisB[J].AntiviralRes.2021.185:104992.

[4]SetoWK,CheungKS,WongDK,etal.HepatitisBsurfaceantigenseroclearanceduringnucleosideanaloguetherapy:surfaceantigenkinetics,outcomes,anddurability[J].JGastroenterol.2016.51(5):487-95.

[5]FasanoM,CiaralloM,NiroG,etal.HBsAglossisenoughtodiscontinuelong-termnucleos(t)ideanaloguetherapyinHBeAg-negativechronichepatitisBpatientsinrealpractice[J].DigLiverDis.2015.47(Supplement1):e12.

[6]SetoWK,WongDK,FungJ,etal.ReductionofhepatitisBsurfaceantigenlevelsandhepatitisBsurfaceantigenseroclearanceinchronichepatitisBpatientsreceiving10yearsofnucleosideanaloguetherapy[J].Hepatology.2013.58(3):923-31.

[7]FanR,PengJ,XieQ,etal.CombiningHepatitisBVirusRNAandHepatitisBCore-RelatedAntigen:GuidanceforSafelyStoppingNucleos(t)ideAnaloguesinHepatitisBeAntigen-PositivePatientsWithChronicHepatitisB[J].JInfectDis.2020.222(4):611-618.