观点 | Braunwald教授：射血分数保留的心力衰竭，不再是“继子继女”了

发布时间：2021-09-09 21:27:34来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

一段历史

在1628年发表的关于血液循环的论文中，威廉-哈维写道：

"动物体内的血液不断地绕圈运动，通过心脏的泵送功能来完成这一任务......。

心脏的内在运动发生在收缩期，而非舒张期；收缩期时，心脏才会变得稳固和紧张，只有在收缩期，心脏才会运动，才会有活力"。

随后的三个多世纪里，生理学家和临床医生都把重点放在收缩功能和功能障碍上。

19世纪和20世纪的三位伟大的心血管生理学家OttoFrank（慕尼黑）、ErnestStarling（伦敦）和CarlWiggers（克利夫兰）很少关注心脏舒张期，并将其视为“继子继女”。

人们通常认为，心力衰竭是由心脏收缩功能受损引起的。

20世纪60年代初，我接受了这一观点，努力将生理学家的实验发现转化用到患者管理上，我描述了两种用于评估患者心脏收缩功能的临床指标，也就是大家现在熟知的左心室的收缩压dp/dt和射血分数。

然而，生理学家们后来对他们所说的“继子继女”给予了足够的关注，将舒张期分为三个连续的部分。(i)心室松弛，(ii)松弛的心室被动充盈，以及(iii)心房收缩。

20世纪后半叶，人们开始意识到其中任何一个环节的异常都会干扰心室充盈，通常被称为舒张功能障碍。等容压下降延长所反映的心室松弛缓慢会干扰心室充盈，特别是在快速心率和/或心肌缺血时。被动充盈功能障碍降低了心室的扩张性，从而在任何给定容积下都会提高心室压力。

临床研究人员也随后开始关注这一领域，起初进展比较缓慢。

1957年，Robin和Burwell发表了一篇非常有先见之明的论文，题为《弥漫性心肌纤维化的血流动力学问题》，文中写道："心肌纤维化的心脏衰竭是一种低输出量的衰竭......有令人印象深刻的证据表明，舒张期充盈受限......这种纤维浸润在大体和显微镜下都很明显"。

1961年，Goodwin等人讨论了三种导致心力衰竭的心肌病；最不常见的是类似收缩性心包炎，后来被称为限制性心肌病。

1968年，我和我的同事描述了特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄症（现在被称为肥厚性心肌病）的左心室充盈率受损。我们提出，这种情况下的舒张功能障碍主要来自于明显的心室肥厚，以及个别心肌细胞的僵硬度增加。

什么是HFpEF？

20世纪70年代和80年代，越来越多的人开始认识舒张功能障碍，

但在1993年，Brutsaert等人将舒张性心力衰竭定义为：

"由于一个或两个心室的充盈阻力增加，导致舒张期压力-容积关系不适当的上移，而出现充血症状的情况"。

随后，舒张性心力衰竭这一术语被射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）所取代。

少数HFpEF患者有特定的病因，如淀粉样变等浸润性疾病，或某种形式的心内膜纤维化病。然而，大多数HFpEF患者都有一个或多个伴随的合并症：

包括高龄、高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征和慢性肾脏疾病。

Paulus和Zile支持这样的观点：HFpEF经常以全身性炎症和涉及细胞外基质的心肌纤维化为特征，导致心肌结构和功能的异常。

这个非常大的HFpEF患者亚群是否应该被归纳为一个单一的实体或分成几个不同的疾病，已经有了相当多的争论。

对HFpEF患者的无监督机器学习已经确定了一些相互排斥的表型组，根据个别合并症或成组的合并症以及钠尿酸肽水平来归类，会得到不同的结果。

这并不是简单的学术探索。

如果"统合者（lumpers）"是正确的，那么一个单一的患者管理方案可能让大多数患者获益。如果"分割者（splitters）"是正确的（我倾向于这一组），HFpEF将被视为一个异质性的综合征，最佳治疗方法需要根据患者的特定表型决定。

肺炎是一个类似的情况，这种综合征可能由各种病因造成；在选择治疗方法之前，通常要努力确定肺部过程的原因。

在20世纪60年代，70年代和80年代初，对HFpEF的认识不足。

1984年，Dougherty等人报告了第一个大型病例系列；在一组188名心力衰竭患者中，36%的人射血分数为45%。

从那时起，HFpEF的发病率和患病率都迅速扩大，现在至少占所有心衰患者的一半。

在大型临床试验中，往往有意放宽关于HFpEF的诊断，通常包括年龄大于50岁，左心室射血分数超过40%，以及最近因心力衰竭住院。

循环钠尿肽的升高和超声心动图发现的心室扩张性降低有助于诊断。在这方面，Pieske等人描述的基于这些测量结果的整数评分是有用的。

管理

几十年来，HFpEF的管理是非特异性的，包括利尿剂和控制合并症（如高血压和肥胖症），但结果是令人沮丧的，患者的预后没有明显改善。

值得欣喜的是，最近情况有所改善，有几种药物的临床试验提示了其在HFpEF管理中的不错的前景。

尽管国际大型临床研究TOPCAT（关于MRA）的结果阴性，但在美洲的患者亚组中，显示可能带来明显获益。

另一项大型试验（PARAGON-HF）比较了ARNI与单用缬沙坦，结果发现主要终点事件数量降低，但统计结果没有达到显著性（P=0.06）。然而，这项研究中的几个重要亚组（包括女性和射血分数较低的患者），都可能获得明显获益。

一个重要的线索

研究已经证实，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）对治疗射血分数降低的心衰有效。

2018年，Pabel等报道，恩格列净改善了麻醉大鼠、以及分离的人类心室小梁的舒张功能。在糖尿病心衰患者中开展的SOLOIST研究中，SGLT1和SGLT2抑制剂索格列净与HFpEF患者亚组的心血管死亡、心衰住院和心衰紧急就诊明显减少有关。

突破性进展？

2021年8月27日，在欧洲心脏病学会会议上，Anker等公布了EMPEROR-Preserved研究结果，在5988名HFpEF患者中，比较了恩格列净与安慰剂。

研究的主要终点，即心血管死亡和心力衰竭住院的综合指标，明显减少了21%。

HFpEF治疗，似乎终于获得了“突破”，HFpEF不再是“继子继女”了。

第二个三期研究，即针对HFpEF和轻度射血分数降低的DELIVER试验（探讨达格列净）的结果将在未来几个月内公布，值得期待！希望能够让“突破性进展？”变成“突破性进展！”。

参考文献：

Heartfailurewithpreservedejectionfraction:astepchildnomore!EuropeanHeartJournal(2021)00,1–2doi:10.1093/eurheartj/ehab601

推荐阅读